Caractérisation des récepteurs à dépendance Notch3 et Kremen1 dans les cancers

par Ana-Maria Negulescu

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Patrick Mehlen et de Olivier Meurette.

Soutenue le 16-12-2016

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Agnès Bernet.

Le jury était composé de Patrick Mehlen, Philippe Juin, Marie-Thérèse Dimanche-Boitrel.

Les rapporteurs étaient Pierre…. Golstein, Éric Solary.


  • Résumé

    Les récepteurs membranaires sont des acteurs majeurs des interactions entre la cellule et son environnement. Ils peuvent être à l'origine des signaux de survie, de différentiation, de migration ou bien de mort cellulaire. Les travaux de ce manuscrit ont été faits sur une famille de récepteurs nommés "récepteurs à dépendance". Ils sont caractérisés par leur fonctionnement dans la cellule plutôt que par leur structure: en présence de leurs ligands ces récepteurs induisent un signal de survie et en l'absence de ces mêmes ligands ils induisent un signal actif de mort cellulaire. Deux nouveaux récepteurs à dépendance ont été étudiés: Notch3 et Kremen1 dans le contexte du contrôle de l'homéostasie et plus particulièrement dans le contrôle de la tumorigenèse du cancer du sein. Nous montrons que le récepteur à dépendance Notch3 est perdu dans le cancer du sein, dû à un gain significatif de méthylation, entre le tissu normal et le tissu tumoral dans les patients. Notch3 a également un rôle pro-apoptotique dans les cellules endothéliales dans le cancer du poumon. Des études effectuées sur des cohortes de cancer nous ont permis de voir que le ligand Dickkopf1 (Dkk1), qui lie le récepteur Kremen1, est sur-exprimé dans plusieurs cancers tandis que le récepteur il est perdu dans les cancers. Rétablir l'expression de Kremen1 ou invalider Dkk1 dans la lignée de cancer du sein de type basal MDA-MB 231 conduit à une forte mort cellulaire de type autophagique. En ce qui concerne les enjeux thérapeutiques de ces travaux, nous avons pu sélectionner plusieurs anticorps dirigés contre le domaine extracellulaire de Kremen1, qui induisent la mort des cellules cancéreuses

  • Titre traduit

    Characterization of dependence receptors Notch3 and Kremen1 in cancer


  • Résumé

    Membrane receptors are major actors of the interaction between a cell and its environment. They are able to trigger different types of signals such as survival, differentiation, migration or cell death. The work presented in this manuscript has been done on a particular family of receptors called dependence receptors. They are characterized by their function rather than by their structure. In the presence of their ligand they induce a survival signal whereas in the absence of the ligand they induce an active signal of cell death. Two new dependence receptors have been studied: Notch3 and Kremen1, in the context of homeostasis control, and more particularly in the control of breast cancer tumorigenesis. We show that Notch3 dependence receptor is lost in breast cancer, because of a significant gain of methylation observed between the normal tissu and the tumoral tissue within the same patient. Notch3 plays also a pro-apoptotic role in endothelial cells of lung cancer. Experiences carried on cancer cohorts have allowed us to notice that the Dickkopf (Dkk1) ligand, which links the Kremen1 receptor, is over-expressed in several cancers whereas the receptor is lost in different cancers. Restoring Kremen1 expression or disabling Dkk1 in breast cancer basal type MDA-MB 231 cells, leads to large autophagic cell death. Concerning therapeutic approaches, we selected several antibodies against Kremen1 extra-cellular domain, which induce the death of cancer cells

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