Thèse soutenue

Caractérisation des récepteurs à dépendance Notch3 et Kremen1 dans les cancers
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Ana-Maria Negulescu
Direction : Patrick MehlenOlivier Meurette
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire
Date : Soutenance le 16/12/2016
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Jury : Président / Présidente : Agnès Bernet
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Mehlen, Philippe Juin, Marie-Thérèse Dimanche-Boitrel
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Golstein, Éric Solary

Mots clés

FR  |  
EN

Mots clés contrôlés

Résumé

FR  |  
EN

Les récepteurs membranaires sont des acteurs majeurs des interactions entre la cellule et son environnement. Ils peuvent être à l'origine des signaux de survie, de différentiation, de migration ou bien de mort cellulaire. Les travaux de ce manuscrit ont été faits sur une famille de récepteurs nommés "récepteurs à dépendance". Ils sont caractérisés par leur fonctionnement dans la cellule plutôt que par leur structure: en présence de leurs ligands ces récepteurs induisent un signal de survie et en l'absence de ces mêmes ligands ils induisent un signal actif de mort cellulaire. Deux nouveaux récepteurs à dépendance ont été étudiés: Notch3 et Kremen1 dans le contexte du contrôle de l'homéostasie et plus particulièrement dans le contrôle de la tumorigenèse du cancer du sein. Nous montrons que le récepteur à dépendance Notch3 est perdu dans le cancer du sein, dû à un gain significatif de méthylation, entre le tissu normal et le tissu tumoral dans les patients. Notch3 a également un rôle pro-apoptotique dans les cellules endothéliales dans le cancer du poumon. Des études effectuées sur des cohortes de cancer nous ont permis de voir que le ligand Dickkopf1 (Dkk1), qui lie le récepteur Kremen1, est sur-exprimé dans plusieurs cancers tandis que le récepteur il est perdu dans les cancers. Rétablir l'expression de Kremen1 ou invalider Dkk1 dans la lignée de cancer du sein de type basal MDA-MB 231 conduit à une forte mort cellulaire de type autophagique. En ce qui concerne les enjeux thérapeutiques de ces travaux, nous avons pu sélectionner plusieurs anticorps dirigés contre le domaine extracellulaire de Kremen1, qui induisent la mort des cellules cancéreuses