IL-17/Th17 au cours de l'inflammation chronique : ciblage des interactions cellulaires

par Mélissa Noack

Thèse de doctorat en Biologie. Immunologie

Sous la direction de Pierre Miossec.

Soutenue le 22-09-2016

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Structure fédérative de recherche santé Lyon-Est (laboratoire) .

Le président du jury était Alexander Kai-Lik So.

Le jury était composé de Marie-Nathalie Kolopp-Sarda.

Les rapporteurs étaient Alexander Kai-Lik So, Hubert Marotte.


  • Résumé

    Lors de l'inflammation chronique, les cellules immunitaires, dont les lymphocytes Th17 (LTh17), migrent au niveau du site inflammatoire et interagissent avec les cellules mésenchymateuses locales. Dans deux contextes inflammatoires, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le psoriasis (Pso), le but de ce travail a été d'étudier le rôle de ces interactions cellulaires sur la production de cytokines pro-inflammatoires, et principalement l'IL-17, et d'identifier les mécanismes impliqués.L'utilisation d'un système de co-culture entre cellules mésenchymateuses (synoviocytes PR ou fibroblastes de peau Pso) et cellules mononuclées du sang périphérique mimant la situation in vivo, a permis d'étudier l'effet de ces interactions. Le contact cellulaire suffisait à l'induction de la sécrétion d'IL-6, d'IL-8 ou d'IL-1ß. En revanche, la forte sécrétion d'IL-17 nécessitait le contact cellulaire mais également l'activation du TCR. L'inhibition de la podoplanine (pdpn), molécule d'interaction exprimée par différents types cellulaires (cellules mésenchymateuses mais également LTh17), diminuait significativement la production d'IL-17. Toutefois, cette inhibition n'était pas totale, c'est pourquoi une étude en collaboration est en cours afin d'identifier d'autres molécules impliquées.Cette étude a donc montré que les interactions entre cellules mésenchymateuses et cellules immunitaires jouent un rôle majeur dans la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, notamment dans la forte production d'IL-17. La podoplanine semble largement impliquée dans ce mécanisme, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour bloquer l'activité Th17 lors de l'inflammation chronique

  • Titre traduit

    IL-17/Th17 during chronic inflammation : targeting of cellular interactions


  • Résumé

    During chronic inflammation, immune cells, including Th17 lymphocytes, migrate to the inflammatory site and interact with the local mesenchymal cells. In two inflammatory contexts, rheumatoid arthritis (RA) and psoriasis (Pso), the aim of this work was to study the effect of cellular interactions on pro-inflammatory cytokine production, with a focus on IL-17, and to identify the involved mechanisms. Using a co-culture system between mesenchymal cells (RA synoviocytes or Pso skin fibroblasts) and peripheral blood mononuclear cells mimicking the in vivo situation, allowed studying the effect of these cell interactions. The cell contact alone was sufficient to induce IL-6, IL-8 and IL-1ß secretion. On the contrary, the heightened IL-17 production required the cell contact and the TCR activation. The inhibition of the podoplanin (pdpn), interaction molecule expressed by different cell types (including mesenchymal cells but also Th17 lymphocytes), decreased significantly the IL-17 production. Nevertheless, this inhibition was only partial, which leads to a collaboration in order to identify other involved molecules. In conclusion, this study showed that cell interactions between mesenchymal cells and immune cells play a major role in the pro-inflammatory cytokine production, leading to a heightened IL-17 secretion. The podoplanin molecule seems play a crucial role in this mechanism, and thus pdpn could be a potential therapeutic target to block Th17 cell activity during chronic inflammation


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