Exploration transcriptomique et logique de la voie TLR4 dans le contexte physiopathologique du sepsis

par Claudio Monteiro Sousa

Thèse de doctorat en Biomathématiques. Bioinformatique. Génomique évolutive

Sous la direction de François Gueyffier et de Michel Tod.

Soutenue le 29-06-2016

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (laboratoire) .

Le président du jury était Marc Hommel.

Le jury était composé de Cyrille Leperlier, Eric Vivier.

Les rapporteurs étaient Jacques Demongeot, Olivier Mimoz.


  • Résumé

    Le sepsis est un syndrome observé chez des patients associant une infection documentée (microbiologiquement ou cliniquement suspectée) à une réponse inflammatoire systémique (Systemic Inflammatory Response Syndrome : SIRS).Celui-ci peut évoluer vers un sepsis sévère s'il est associé à la défaillance d'un ou de plusieurs organes. Le choc septique est l'association d'un état septique grave et d'une défaillance hémodynamique caractérisée par une chute aiguë de la pression artérielle ne pouvant pas être corrigée par une procédure standard de remplissage vasculaire. Les syndromes septiques sont aujourd'hui la première cause de mortalité en unités de réanimation. Cette mortalité élevée, en particulier pour les cas les plus graves tels que les chocs septiques, témoigne d'une absence de traitements curatifs pour cette pathologie. Partant de l'hypothèse que les syndromes septiques graves sont la conséquence d'une perte de contrôle précoce de la régulation de la réponse inflammatoire, nous avons étudié, via deux démarches complémentaires, l'initiation de la voie de signalisation TLR4 et les mécanismes intracellulaires contribuant à sa régulation. Dans un premier temps, l'utilisation d'approches transcriptomiques nous a permis d'identifier la voie de signalisation mTOR comme discriminante entre des patients sains (SIRS induit par l'injection d'endotoxines) et des patients souffrant de syndromes septiques graves. Nous avons ensuite développé et utilisé des techniques de modélisation logique pour simuler in silico le rôle joué par la voie mTOR dans la résolution d'une réponse inflammatoire. Ces résultats encourageants ouvrent des perspectives pour de nouvelles applications thérapeutiques dans le domaine du sepsis

  • Titre traduit

    Transcriptomic and logic exploration of the TLR4 signaling pathway in the pathophysiology context of sepsis


  • Résumé

    Sepsis is a syndrome observed in patients combining a documented infection (microbiologically or clinically suspected) with a systemic inflammatory response (Systemic Inflammatory Response Syndrome : SIRS). It may progress to severe sepsis if it is associated with failures of one or more organs. Septic shock is the combination of a severe sepsis and a hemodynamic dysfunction characterized by an acute fall in blood pressure that cannot be corrected by a procedure of vascular filling.Sepsis syndromes represent today the first cause of mortality in intensive care units around the world. This poor survival rate, in particular for the most severe cases, such as septic shock, testifies a real curative therapeutic demand.Based on the assumption that severe sepsis syndromes are the consequence of a loss of control in early mechanisms of inflammatory response regulation, we studied via two complementary approaches the initiation of TLR4 signaling pathway and the intracellular mechanisms contributing to its regulation.First, the use of transcriptomic approaches allowed us to identify the mTOR signaling pathway as discriminating between healthy patients (SIRS induced by the infusion of endotoxins) and patients with severe septic syndromes. We then developed and used logic modeling approaches to in silico simulate the role played by the mTOR signaling pathway in the resolution of an inflammatory response. These encouraging results open perspectives for new therapeutic applications in the field of sepsis


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