Synthesis and reactivity of 3-acetyl-2-aminothiophenes

par Ahmed B. Abdelwahab Mahmoud

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gilbert Kirsch et de Atef Hanna.

Le jury était composé de Atef Hanna, Janos Sapi, Dominique Fasseur, Brigitte Jamart, Thierry Lomberget.

Les rapporteurs étaient Janos Sapi, Dominique Fasseur.

  • Titre traduit

    La synthèse et la réactivité des 3-acétyl-2-aminothiophènes


  • Résumé

    Un intérêt grandissant pour le système thiéno[2,3-b] pyridine est apparu ces trois dernières décennies. De nombreux chercheurs ont présentés des composés basés sur ce système comme traitement possible de l'anxiété et de la dépression, comme bactéricide, contre l'inflammation et la leishmania, la malaria et les maladies auto-immunes. Les ortho-amino acyl thiophènes sont des produits de départ possible pour synthétiser ces motifs. L'accès à ce type de composés sera la première étape de ce travail. Nous décrivons ici la première synthèse de 3-acétyl-2-aminothiophènes en utilisant la réaction à 3 composants de Gewald. Ces composés montrent différents modes de cyclisation dans le cas de traitement avec le réactif de Vilsmeier-Haack. comparé au ortho aminoacétophénones, leurs analogues benzéniques. Ceci semble être du à la présence du noyau thiophénique. Cette réaction a permis l'accès à de nouveaux dérivés 4-chlorothiéno[2,3-b]pyridines. Ces derniers ont été couplés via la réaction de Buchwald-Hartwig catalysée par le palladium.à des anilines avec des rendements moyens à bons. D'autre part, les 4-chloro-3-formylthiéno[2,3-b]pyridines ont été préparés par réaction du réactif de Vilsmeier-Haack sur les acétamido thiophènes correspondants dans les conditions classiques. Ces dérivés ne sont pas accessibles sans la protection de l'amine et non plus à partir des dérivés chlorés en 4. La synthèse de 4-méthylthiéno[2,3-b]pyridines a pu être réalisée par réaction des 3-acétyl-2-aminothiophènes avec des cétones dans les conditions de Friedländer


  • Résumé

    Significant interest in the thieno[2,3-b]pyridine nucleus has arisen during the last three decades. Many researchers have reported the use of compounds based on this scaffold as a possible treatment of anxiety and depression, bacterial infection, inflammation, leishmaniasis, malaria and autoimmune diseases. Ortho-amino acyl thiophenes are possible starting material allowing to reach the thienopyridine structure. Access to these compounds was our first task for this thesis. We report here the first synthesis of 3-acetyl-2-aminothiophene by using the three-component Gewald reaction. These compounds exhibit a different mode of cyclisation in the reaction with Vilsmeier–Haack reagent than that reported for the reaction with o-aminoacetophenone, which could be ascribed to the influence of the thiophene nucleus. This simple, two-step reaction allows the construction of some novel 4-chlorothieno[2,3-b]pyridine derivatives from very simple building unit while which reacted further with aniline by palladium-catalysed C–N cross-coupling to give the coupled product in moderate to high yield. On other hand, 4-chloro-3-formylthieno[2,3-b]pyridine derivatives were synthesized by reaction between protected 3-acetyl-2-aminothiophenes and vilsmeier-Haack reagent under normal conditions. These products were not accessible neither without N-protection of the starting materials nor by reaction between the reagent and 4-chlorothieno [2,3-b]pyridine under any condition. Some derivatives of 4-methylthieno[2,3-b]pyridine were prepared by reaction between 3-acetyl-2-aminothiophene and some ketones under Friedländer condition


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