Libération contrôlée de dexaméthasone à partir des implants en silicone pour l’oreille interne

Controlled release of dexamethasone to the inner ear from silicone-based implants

• Auteur / Autrice : Maria Gehrke
• Direction : Florence Siepmann, Christophe Vincent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Economie de la santé
• Date : Soutenance le 29/01/2016
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et Biomatériaux à Libération Contrôlée - Médicaments et biomatériaux à libération contrôlée: mécanismes et optimisation
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Vincent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Silicone

Dexaméthasone

Perte d'audition

Dissertations universitaires

Oreille interne

Dexaméthasone

Modèles mathématiques

Oreille interne

Mots clés libres

Libération contôlée

Modélisation mathématique

Implant in situ

Silicone

Oreille interne

Controlled release

Hearing loss

In Situ forming implant

Mathematical modelling

Inner ear

Résumé

L’oreille interne est l’organe responsable pour la perception auditive et le maintien de l’équilibre. L’OMS estime que 360 millions personnes dans le monde (plus que 5 % de la population) souffrent d’une perte auditive handicapante, soit 40 dB dans l’oreille qui entend le mieux. Une des principales stratégies de traitement est l’administration systémique de stéroïdes, ex : la dexaméthasone. Ces stéroïdes sont utilisés pour prévenir les inflammations ou œdèmes pouvant endommager les très sensibles cellules ciliées de l’oreille interne.La libération contrôlée de principes actifs (PA) est un vrai challenge car l’oreille interne est protégée par la barrière hémato-cochléaire qui ressemble à la barrière hémato-encéphalique et protège l’oreille de substances toxiques. Par conséquent, il est nécessaire d’utiliser de fortes doses pour obtenir des concentrations thérapeutiques dans l’oreille interne. Ainsi, une libération locale et contrôlée semble une approche prometteuse pour limiter la survenue d’effets secondaires.D’un point de vue clinique, un deuxième obstacle doit être surmonté: la taille minuscule de la cochlée et sa difficulté anatomique d’accès. Les deux membranes semi-perméables (la fenêtre ronde et ovale) qui relient l’oreille moyenne avec l’oreille interne sont une voie possible –mais challenging -pour libérer le PA dans l’oreille interne. L’injection de solutions ou de gels chargés en PA dans l’oreille moyenne à travers la membrane tympanique semble être une méthode fiable et économique pour un traitement à court ou moyen terme. Malheureusement, ces formulations risquent d’être éliminées ou dégradées rapidement et par conséquent requièrent des applications répétées. Un autre désavantage est que l’anatomie varie énormément d’un patient à l’autre menant à des concentrations très diverses dans l’oreille interne.Pour un traitement à long terme une libération à partir d’implants cochléaires semble prometteuse : l’implant étant inséré directement dans l’oreille interne, il permet de libérer le PA de manière contrôlée pendant des mois ou des années. Néanmoins, cette intervention est très invasive et le bénéfice pour chaque patient doit être évalué en détail.L’objectif de cette étude est de développer un implant miniaturisé pour la libération contrôlée de dexaméthasone dans l’oreille interne.Dans un premier temps, de fins films de silicone chargés en PA ont été préparés et caractérisé in vitro. La libération à partir de ces films peut être ajustée en modifiant le type de silicone (ex : le type des chaînes latérales, degré de réticulation) ou en ajoutant différents quantités de PEG 400 ou 1000. Une solution analytique de la seconde loi de Fick a pu être utilisée pour décrire les cinétiques de la libération à partir des films et prédire théoriquement la libération du PA à partir de matrices de taille et de forme diverses.Ensuite, deux types d’implants ont été préparés en se basant sur les systèmes les plus prometteurs. Le premier est l’implant « Ear Cube » ayant une forme prédéfinie avec un cube lié à un cylindre. Ce cylindre est en contact avec la périlymphe de l’oreille interne. Le second est un implant se formant in situ qui s’adapte parfaitement à l’anatomie de l’oreille moyenne en réticulant directement dans l’oreille moyenne. Cet implant est en contact avec l’oreille interne par un orifice. Les deux types d’implants ont été caractérisés in vitro.In vivo, la libération de dexaméthasone à partir d’implant se formant in situ a été évaluée avec des gerbilles. Le PA peut être détecté déjà 20 min après l’implantation et ce jusqu’à au moins 30 jours.Ainsi, les deux implants semblent prometteurs pour contrôler à long terme la libération de dexaméthasone directement dans l’oreille interne. A l’avenir, des études pour évaluer les effets des implants « Ear Cube » seront menées. De plus, ces systèmes pourraient être adaptés pour délivrer d’autres PA, ex : la gentamicine, pour traiter d’autres maladies.

The ear is the organ responsible for the perception of sound and the sense of balance. The WHO estimated that worldwide 360 million people (over 5 % of the population) are suffering from disabling hearing loss, meaning a loss of 40 dB in the better hearing ear in adults. One of the major strategies to treat hearing loss is to administer steroids, e.g. dexamethasone, systemically. Steroids are used to prevent inflammation and oedema damaging the highly sensitive inner ear hair cells.Unfortunately, drug delivery to the inner ear is very challenging due to the blood-cochlea barrier which is similar to the blood-brain barrier and protects the inner ear from drugs or toxic substances from the blood stream. High doses are often required to reach therapeutic drug concentrations in the inner ear. Thus, local drug delivery seems to be a more promising approach to limit adverse effects due to high systemic blood levels.Nevertheless, a second major hurdle has to be overcome in clinical practice: the small dimensions of the cochlea and its difficult anatomical access. The two semipermeable membranes connecting the middle with the inner ear (the round and oval window) are one possible - but challenging - route to deliver drugs locally to the inner ear. Drug loaded solutions or gels administered with an intra-tympanic injection into the middle ear seem to be a relatively safe and economical therapy for a short or mid-term treatment. Unfortunately, they might be washed away or degraded rapidly and, though, often require repeated applications. Additionally, the anatomy of the ear varies from patient to patient leading to different drug concentrations in the inner ear.For long term treatment, intra-cochlear implants seem to be promising: Since the device is inserted directly into the inner ear, the drug concentration is better controlled and – depending on the formulation – the drug can be released over prolonged periods of time. Nevertheless, this approach is rather invasive so that the benefit for the patient has to be discussed in detail.The purpose of this study was to develop a miniaturized implant being able to deliver dexamethasone directly to the inner ear.To facilitate the development of silicone-based implants loaded with dexamethasone, thin drug loaded films have been prepared and thoroughly characterized in vitro as a model system. Drug release can easily be adjusted by varying the type of silicone used (e.g. type of side chain, degree of crosslinking), or by adding various amounts of PEG 400 or 1000. An analytical solution of Fick’s second law could be used to describe the drug release kinetics from the films and to theoretically predict drug release from dosage forms of arbitrary size and shape.Subsequently, two types of implants have been prepared using the most promising silicone systems. The first system, the Ear Cube implant with a predefined shape consists of a cube on top of a cylinder which stays in contact with the perilymph of the inner ear. The second system, the in situ forming implant adapts perfectly to middle ear anatomy because it cures directly in vivo. It also stays in contact with the inner ear fluids via a hole. Both systems have been characterized in vitro.In vivo, the dexamethasone loaded in situ forming silicone-based implants have been evaluated in mongolian gerbils. Interestingly, dexamethasone was detected within the explanted gerbil cochleae already 20 min after implant formation until at least 30 days.Thus, both implants seem to be a good tool to administer dexamethasone locally to the inner ear in a prolonged and time controlled manner. Further studies should be performed to characterize the Ear Cube implants in vivo. Additionally, both systems could be tested with different types of drug, e.g. gentamicin, to treat also other diseases with this new promising inner ear implants.