Thèse soutenue

Rôle des cellules lymphoïdes dans l’exacerbation de l’asthme par des co-facteurs environnementaux
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Auteur / Autrice : Laëtitia Everaere
Direction : Anne Tsicopoulos
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 22/01/2016
Etablissement(s) : Lille 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (Lille) - Centre d'infection et d’immunité de Lille
Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Dombrowicz

Résumé

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La prévalence de l’asthme a doublé dans les pays occidentaux depuis environ 1980. Une croissance alarmante qui fait face aux changements de mode de vie : hygiène (l’exposition à des agents infectieux), alimentation, ou encore pollution. Ces éléments sont des co-facteurs de risque, potentiellement responsables de l’installation de l’asthme ou de son aggravation. Cependant aucun mécanisme clair n’est déterminé à ce jour. Ce travail de thèse s’est focalisé sur le rôle des protagonistes centraux de la réponse immune, les populations lymphoïdes innées et adaptatives, dans l’exacerbation de l’asthme par ces différents co-facteurs. L’obésité est associée à une prévalence accrue d’asthme. Récemment, les cellules lymphoïdes innées (ILC) ont été impliquées dans ces pathologies. L’axe principal de mon travail a été de caractériser la contribution des lymphocytes T comparativement aux ILC dans un modèle murin d’exacerbation de l’asthme induit par des allergènes d’acariens liée à l'obésité. Un régime riche en graisse aboutit à l’exacerbation des caractéristiques de l’asthme, incluant l’hyperréactivité bronchique, la réponse humorale, le recrutement des éosinophiles circulants et tissulaires. Parallèlement à une exacerbation des profils pulmonaires Th2 et Th17, la quantité des ILC2 et ILC3 activées est amplifiée chez les souris asthmatiques obèses et associée à une augmentation de l’expression de l’IL-33, l’IL-1β et une diminution des marqueurs des ILC dans le tissu adipeux viscéral. La déplétion des ILC dans ce modèle a confirmé leur implication dans l’exacerbation de l’asthme chez les souris obèses, notamment via une activation des profils Th2 et Th17. Parallèlement, nous avons évalué l’incidence des HAP, polluants provenant d’échappement diesel, en mesurant les caractéristiques moléculaires de l’asthme sévère. Parmi les cellules mononucléaires du sang activées, les particules d’échappement du diesel (DEP)-HAP et celles du benzo[a]pyrène (B[a]P) induisent une augmentation de la production d’IL-22 plus élevée chez les sujets allergiques asthmatiques (AA), et une diminution de l’IL-17A. Cette production d’IL-22 est majoritairement issue des cellules Th22, et son mécanisme d’induction est principalement dépendant de l’AhR sous l’effet des DEP-HAP contrairement au B[a]P. Enfin, nous avons étudié l’impact des infections. L’activation de NOD1 des cellules dendritiques (DC) humaines, indépendamment de l’allergène, promeut un profil Th2, induit préférentiellement la production de CCL17 chez un patient asthmatique, leur maturation et perturbe la production de CCL22 et de l’IL-10. Chez la souris, l’activation systémique de NOD1 exacerbe l’asthme allergique, via l’augmentation de la réponse pulmonaire de type Th2 dépendamment de CCL17.Dans une autre étude, la costimulation de DC immatures humaines par un allergène de chien et le ligand de TLR3 ou TLR9 accentue la différentiation, l’expression de marqueurs d’activation et la production cytokinique des DC, avec l’induction d’un profil Th22/Th1 chez les sujets saints, contrairement à un profil Th22/Th17/Th2 chez les patients AA. Cette activation spécifique des DC, induite par la costimulation chez un patient AA, provoque la sécrétion d’IL-17A, IL-17F et d’IL-13, ainsi qu’une amplification de la production d’IL-22 par les lymphocytes Th22. Tout ceci suggère que la costimulation par certains allergènes et/ou pathogènes peut induire une réponse Th22 et Th17 chez les sujets asthmatiques, et contribuerait à la sévérité de certains asthmes.L'ensemble de ces travaux ont permis d’établir de nouvelles appréhensions des déterminants potentiels dans l’asthme ainsi que de nouvelles notions des mécanismes moléculaires et cellulaires gouvernant la réponse immune.