Impact du peptide amyloïde β sur la signalisation calcique astrocytaire et les interactions neurone-glie

par Anthony Bosson

Thèse de doctorat en Neurosciences - Neurobiologie

Sous la direction de Mireille Albrieux.

Soutenue le 22-12-2016

à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut des neurosciences de Grenoble (laboratoire) .

Le président du jury était Rémy Sadoul.

Le jury était composé de Jean-Claude Platel.

Les rapporteurs étaient Christian Giaume, Jean-Pierre Mothet.


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative associée à une perte progressive des fonctions mnésiques et cognitives, qui font suite à des dysfonctions synaptiques. Ces dysfonctions sont en partie dues à la présence d’oligomères solubles du peptide amyloïde β (Aβo). Chez l’homme ces oligomères sont déjà présents durant la phase asymptomatique de la maladie et semblent expliquer la perte synaptique et les dysfonctions caractéristiques de la maladie. Cependant, les mécanismes clés qui initient ce dysfonctionnement et cette perte synaptique restent inconnus. Il est actuellement admis que la synapse compte un 3ème partenaire qui joue un rôle majeur dans l'intégrité structurale et fonctionnelle de la synapse, l’astrocyte. Grâce à leurs prolongements, les astrocytes peuvent enrober la plupart des synapses et contribuer activement aux changements morphologiques et fonctionnels observés durant l'activité synaptique. Cependant leur implication a été peu étudiée dans le contexte de la maladie d'Alzheimer.Le but de ces travaux de thèse, était d’étudier de quelle manière Aβo modifie l’activité calcique astrocytaire et quelles peuvent en être les répercussions sur l’activité synaptique. Ainsi, nous avons mis en évidence sur tranche aigue d’hippocampes de souris, une hyperactivité calcique généralisée, au sein du réseau astrocytaire et au niveau des prolongements fins astrocytaires. Cette hyperactivité s’est révélée être dépendante d’un canal membranaire récemment identifié au niveau astrocytaire, le canal TRPA1. Cette hyperactivité calcique dépendante de TRPA1, se manifeste également très précocement, avant l’apparition de plaques amyloïdes, dans un modèle de souris transgénique pour la maladie d’Alzheimer. Au niveau neuronal, nous avons observé une augmentation de la transmission synaptique basale en présence d’Aβo. De manière intéressante, l’inhibition pharmacologique de TRPA1 permet de bloquer l’hyperactivité calcique induite par Aβo et de rétablir l’activité synaptique précédemment perturbée par l’Aβo. Dans leur ensemble, nos résultats suggèrent que les astrocytes soient une cible privilégiée d’Aβo lors des phases asymptomatiques de la maladie d’Alzheimer, et que le blocage de l’hyperactivité calcique astrocytaire puisse garantir l’intégrité synaptique en présence d’Aβo.

  • Titre traduit

    Impact of amyloid β peptide on astrocytic calcium signaling and neuroglial interactions


  • Résumé

    Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder associated with a progressive loss of cognitive functions following synaptic dysfunctions. These synaptic alterations are mainly due to oligomeric forms of amyloid β peptide (Aβo). In humans, these oligomers are already present during the silent phase of the disease and seem to explain synaptic loss and synaptic dysfunctions. However, key mechanisms that initiate synaptic loss and synaptic dysfunctions remain unknown. It is now well established that there is a third component of the synapse, playing major role in morphological and functional synaptic integrity, the astrocyte. Thanks to their processes, astrocytes can enwrap most of synapses and actively participate to morphological and functional changes observed during synaptic activity. Still, their involvement in Alzheimer’s disease is under-investigated.The aim of these thesis works, was to evaluate how Aβo modify astrocytic calcium activity and what could be the repercussions on synaptic activity. We have observed on mice hippocampal acute brain slices a global calcic hyperactivity, within the astrocytic network and inside fine processes. This hyperactivity was dependent on a recently identified astrocytic channel, the TRPA1 channel. This TRPA1-dependent calcic hyperactivity shows up also very early, before amyloid plaques formation, in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. On the neuronal side, glutamatergic synaptic transmission was increased by Aβo. Interestingly, pharmacological inhibition of TRPA1 could block astrocytic calcium hyperactivity and restore glutamatergic synaptic activity previously disturbed by Aβo. Overall, our data suggests that the astrocyte is a frontline target of Aβo during the prodromal phase of Alzheimer’s disease, and that blockade of astrocytic calcium hyperactivity could preserve synaptic integrity even when Aβo is applied.


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