Développement d’une bithérapie antitumorale basée sur une approche théranostique : applications aux cancers du cerveau et de la vessie

par Audrey Guttin

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire et sciences de la santé

Sous la direction de Jean-Marie Exbrayat et de Jean-Paul Issartel.

Soutenue le 27-01-2016

à Paris, EPHE , dans le cadre de École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris) , en partenariat avec Reproduction et développement comparée (Lyon) (laboratoire) .

Le président du jury était Emmanuel Belamie.

Le jury était composé de Jean-Marie Exbrayat, Jean-Paul Issartel, Emmanuel Belamie, François Estève, Sophie Park.

Les rapporteurs étaient François Estève, Sophie Park.


  • Résumé

    Le projet a consisté à développer une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur les spécificités moléculaires intrinsèques des tumeurs solides afin de personnaliser le traitement en le reliant directement au diagnostic de la tumeur (theranostic). Les tumeurs cérébrales et les tumeurs de vessies sont deux exemples de tumeurs solides particulièrement agressives. Ces deux types de tumeurs sont classés en plusieurs sous-groupes ayant leur propre profil moléculaire. Les microARN (ou miR) sont des molécules synthétisées naturellement par les cellules. Ces molécules peuvent avoir un rôle d’oncogène ou de suppresseur de tumeurs et leur expression est fortement dérégulée dans les tumeurs. Ainsi la mesure des taux d’expression de quelques microARN dans un échantillon de tissu tumoral permet de réaliser la distinction des gliomes de haut grade par rapport à ceux de bas grade. Dans le cadre du traitement, la thérapie envisagée consiste à moduler l’expression des microARN dérégulés dans les tumeurs. L’approche évaluée consiste à contrer l’expression de microARN oncogènes surexprimés à l’aide d’un antimicroARN (antimiR). Ce type de molécule est chimiquement semblable aux molécules d’ARN naturellement présentes dans la cellule. Pour une meilleure efficacité de cette stratégie thérapeutique, l’autre partie du projet a consisté à optimiser le transport de l’antimiR et l’effet de la thérapie. Pour introduire l’antimicroARN au plus près du coeur de la tumeur, il a été prévu de réaliser un couplage entre un antimiR et un dérivé de chalcones pénétrant facilement dans les cellules et doué de propriétés antitumorales, cette combinaison paraît prometteuse.

  • Titre traduit

    Development of a dual antitumor therapy based on a theranostic approach


  • Résumé

    Solid malignant tumors have molecular characteristics that clearly distinguish them from healthy tissue. The project is to develop a new therapeutic strategy based on these molecular characteristics. We set up a new therapeutic approach so as to customize treatment by connecting it directly to the diagnosis of the tumor (theranostic approach).Brain tumours and bladder tumours are two examples of particularly aggressive solid tumours. These two types of tumors are classified into several subgroups that have their own molecular profiles. The microRNAs (miR) are molecules naturally synthesized by cells. These molecules may have a role of oncogene or tumour suppressors whose expression is strongly deregulated in tumours. So the assessment of the expression levels of few microRNA allows the distinction of gliomas of high grade compared to low grade.To set up the new therapy we needed to modulate the expression of microRNAs deregulated in tumors. The proposed approach was to counter the expression of oncogenic microRNAs overexpressed using an antimicroARN (antimiR). This type of molecule is chemically similar to the naturally occurring RNA molecules in the cells. For a better efficiency of this new therapeutic strategy, we tried to optimize the transport of the antimiR to increase the therapeutic effect. To vectorize the therapeitic antimiR to the heart of the tumor, we envisioned to chemically combine the antimiR to a cell-penetrating antitumoral compound. Chalcones derivatives which are hydrophobic have this capability. A combination of the two molecules (antimicroARN and chalcone) was evaluated and the results appeared promising.


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