Modélisation hybride, analyse et vérification quantitative des grands réseaux de régulation biologique

par Louis Fippo Fitime

Thèse de doctorat en Informatique

Sous la direction de Olivier Roux.

Le président du jury était Anne Poupon.

Le jury était composé de Olivier Roux, Anne Poupon, Christine Froidevaux, Simon de Givry, Sylvain Soliman, Carito Guziolowski.

Les rapporteurs étaient Christine Froidevaux, Simon de Givry.


  • Résumé

    Les Réseaux de Régulation biologique (RRB) sont couramment utilisés en biologie des systèmes pour modéliser, comprendre et contrôler les dynamiques des différentes fonctions biologiques (différenciation, synthèse protéique, apoptose) au sein des cellules. Ces réseaux sont enrichis des données expérimentales de plus en plus nombreuses et disponibles qui renseignent sur les dynamiques des composants des RRB. L’analyse formelle de tels modèles se heurte rapidement à l’explosion combinatoire des comportements engendrés malgré le fait que les RRB offrent une représentation abstraite des systèmes biologiques. Cette thèse traite de la modélisation hybride, de la simulation, de la vérification formelle et du contrôle des grands Réseaux de Régulation Biologique. Cette modélisation est effectuée grâce aux réseaux d’automates stochastiques, puis aux Frappes de Processus qui en sont une restriction, en intégrant des données de séries temporelles. En premier lieu, cette thèse propose un raffinement des dynamiques par l’estimation des paramètres stochastiques et temporels (délais) à partir des données de séries temporelles et l’intégration de ces paramètres dans les modèles en réseaux d’automates. Cette intégration permet de paramétrer les transitions entre les états du système. Puis, une analyse statistique des traces des simulations stochastiques est proposée afin de comparer les dynamiques des simulations à celles des données expérimentales. En deuxième lieu, cette thèse développe une analyse statique par interprétation abstraite dans les réseaux d’automates permettant des approximations inférieures et supérieures très efficaces des propriétés d’accessibilité d’un point de vue quantitatif (probabilité et délai). Cette analyse permet de faire apparaître des composants critiques pour la satisfaction de ces propriétés. Enfin, tirant avantage des analyses statiques développées pour l’accessibilité dans les réseaux d’automates, et de la puissance de la programmation logique (ASP), cette thèse aborde le domaine du contrôle des systèmes en proposant l’identification des transitions de bifurcation. Les bifurcations sont des transitions après lesquelles le système ne peut plus atteindre un état précédemment accessible.

  • Titre traduit

    Hybride modelling, analysis and quantitative verification of large biological regulatory networks


  • Résumé

    Biological Regulatory Networks (BRNs) are usually used in systems biology for modelling, understanding and controlling the dynamics of different biological functions (differentiation, proliferation, proteins synthesis, apoptose) inside cells. Those networks are enhanced with experimental data that are nowadays more available which give an idea on the dynamics of BRNs components. Formal analysis of such models fails in front of the combinatorial explosion of generated behaviours despite the fact that BRNs provide abstract representation of biological systems. This thesis handles hybrid modelling, the simulation, the formal verification and control of Large Biological Regulatory Networks. This modelling is done thanks to stochastic automata networks, thereafter to Process Hitting by integrating time-series data. Firstly, this thesis proposes a refining of the dynamics by estimation of stochastic and temporal (delay) parameters from time-series data and integration of those parameters in automata networks models. This integration allows the parametrisation of the transitions between the states of the system. Then, a statistical analysis of the traces of the stochastic simulation is proposed to compare the dynamics of simulations with the experimental data. Secondly, this thesis develops static analysis by abstract interpretation in the automata networks allowing efficient under- and over-approximation of quantitative (probability and delay) reachability properties. This analysis enables to highlight the critical components to satisfy these properties. Finally, taking advantage from the previous developed static analyses for the reachability properties in the qualitative point of view, and from the power of logic programming (Answer Set Programming), this thesis addresses the domain of control of system by proposing the identification of bifurcation transitions. Bifurcations are transitions after which the system can no longer reach a state that was previously reachable.


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