Contribution à la caractérisation des mécanismes impliqués dans les effets promnésiants de la modulation des récepteurs 5-HT6

par Rachel Asselot

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de François Dauphin et de Valentine Boue͏̈t.

Le président du jury était Jean-Christophe Cassel.

Le jury était composé de François Dauphin, Valentine Boue͏̈t, Jean-Christophe Cassel, Luc Zimmer, Laurent Galineau, Willy Gsell.

Les rapporteurs étaient Jean-Christophe Cassel, Luc Zimmer.


  • Résumé

    Les récepteurs 5-HT6 représentent une cible thérapeutique intéressante dans le traitement des troubles mnésiques. Leur blocage à l’aide d’antagonistes, mais également leur activation à l’aide d’agonistes, améliorent les performances mnésiques chez le rongeur. Les mécanismes sous-tendant ces effets bénéfiques n’ont cependant pas encore été élucidés. Grâce à des approches comportementales chez la souris, nous avons pu montrer que les effets bénéfiques du blocage des récepteurs 5-HT6 mettaient en jeu le système glutamatergique. Nous avons ensuite démontré que l’activation des récepteurs 5-HT6, tout comme leur blocage, améliorait les performances de reconnaissance (spatiale ou non spatiale) en modulant l’activité d’une voie de signalisation, la voie mTOR. Enfin, nous avons identifié, au moyen de la technique d’IRM pharmacologique, les réseaux cérébraux mis en jeu lors de la stimulation ou du blocage des récepteurs 5-HT6 chez le rat. Ces résultats pourrait ainsi favoriser l’identification de cibles d’intérêt pour le traitement des troubles de la mémoire pour lesquels il n’existe, encore aujourd’hui, aucun traitement pharmacologique efficace.

  • Titre traduit

    Contribution to the characterization of mechanisms involved in the promnesiant effects of 5-HT6R modulation


  • Résumé

    5-HT6 receptors represent an interesting target to treat memory disorders. Both the blockade of 5-HT6 receptors with antagonists and their activation with agonists improve memory performances in rodents. However, the underlying mechanisms remain poorly understood. Using behavioral approaches, we showed that the glutamatergic system is involved in the promnesiant effects of 5-HT6 receptors blockade in mice. Then, we demonstrated that 5-HT6 receptors activation, as well as their blockade, improved recognition memory performances (with or without spatial component) through a modulation of the mTOR pathway. Finally, activation patterns induced by 5-HT6 receptors stimulation or blockade were identified using pharmacological MRI. These results should contribute to the understanding of the brain mechanisms underlying the promnesiant effects of 5HT6 receptors modulation and help to identify new therapeutic targets to alleviate cognitive deficits, for which no treatment has to date proven efficacy.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (256 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 231-256

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