MET, un nouveau partenaire de l'activateur tissulaire du plasminogène dans le système nerveux central

par Arnaud Chevilley

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Denis Vivien.

Le président du jury était Carine Ali.

Le jury était composé de Denis Vivien, Carine Ali, Tiziana Crepaldi, Peter Vanhoutte, Géraldine Liot, Samuel Valable.

Les rapporteurs étaient Tiziana Crepaldi, Peter Vanhoutte.


  • Résumé

    Le facteur de croissance hépatocytaire (HGF) est un mitogène puissant et un facteur de survie pour un grand nombre de type cellulaire, y compris les neurones. Son récepteur, appelé MET, est connu pour jouer un rôle clé au cours du développement et dans la mise en place de certaines maladies. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est la molécule active de l’Actilyse®, seul médicament actuellement utilisé en clinique pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux à la phase aigüe (seul ou combiné à la thrombectomie). Cette sérine protéase, impliquée dans la dégradation des caillots sanguins, contrôle également la neurotransmission glutamatergique de type NMDA dans le parenchyme cérébrale. Le tPA existe sous deux formes actives, une forme dite simple chaine (sc-tPA) et une forme dite double chaine (tc-tPA). Dans le compartiment vasculaire, ces tPAs ont la même capacité de se lier à la fibrine et affichent la même activité fibrinolytique. Dans le parenchyme cérébral, ils jouent des rôles différentiels dans la survie neuronale. Seul le sc-tPA est capable de potentialiser la signalisation NMDA et l’excitotoxicité. Les tPAs partagent avec l’HGF des homologies de structure. Au cours de cette thèse, nous avons mis en évidence que seul le tc-tPA convertit le pro-HGF en HGF et ainsi activer MET, qu’il existait des complexes MET/R-NMDA au niveau neuronal et que l’activation de MET augmentait le nombre de ces complexes et inhibait la signalisation des NMDA et la mort neuronale de type excitotoxique. Enfin, dans un modèle d’infarctus cérébral chez la souris, nous avons apporté la preuve que l’activation de MET augmentait la fenêtre thérapeutique de l’Actilyse®.

  • Titre traduit

    MET, a new partner of tissue-type plasminogen activator in central nervous system


  • Résumé

    Hepatocyte growth factor (HGF) is a potent mitogen and a pro-survival factor in a large spectrum of cells, including neurons. Its receptor, called MET, is known to play a key role during development and in diseases. Tissue-type plasminogen activator (tPA) is the active compound of Actilyse®, the only-approved drug for the clinical treatment of the acute phase of ischemia (alone or combined with thrombectomy). This serine protease is implicated in the degradation of fibrin clots, but also controls the NMDA- glutamatergic neurotransmission (NMDAR, N-Methyl-D-Aspartate) within the brain parenchyma. TPA exists in two active forms: a single-chain (sc-) and a two-chain (tc-) form. Within the vascular compartment, sc- and tc-tPA have the same ability to bind to fibrin and display the same fibrinolytic activity. Within the brain parenchyma, the tPAs play differential roles in neuronal survival. Only the sc-tPA promotes glutamate signaling and excitotoxicity. TPAs share structural homologies with HGF. During this thesis, I demonstrate that only the tc-tPA can convert pro-HGF into HGF and activate MET. I also show the neuronal existence of MET/NMDA-R complexes on neurons. Moreover, the indirect activation of MET by tc-tPA increases the number of these complexes and inhibits NMDAR signaling and excitotoxic neuronal death. Finally, in a mice model of cerebral ischemia, we validate that the activation of MET increases the therapeutic window of Actilyse®.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (348 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 287-348

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque Madeleine Brès (Santé).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 16 CAEN 3167
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.