Immunopathologie et approche thérapeutique dans la Trypanosomose Africaine

par Frédéric-Antoine Dauchy

Thèse de doctorat en Microbiologie-Immunologie

Sous la direction de Philippe Vincendeau.

Soutenue le 15-12-2016

à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec UMR Intertryp (Montpellier) (laboratoire) .

Le président du jury était Frédéric Bringaud.

Le jury était composé de Derrick R. Robinson.

Les rapporteurs étaient Philippe Bastin, Philippe Loiseau.


  • Résumé

    La Trypanosomose Humaine Africaine (THA) ou maladie du sommeil est une infection provoquée par un protozoaire du genre Trypanosoma. La recherche de nouvelles cibles thérapeutiques est nécessaire afin d’améliorer l’efficacité et la tolérance des traitements. Dans un premier travail, nous avons étudié l’importance de CYP51 (stérol 14α-déméthylase), une cible potentielle, par la technique d’interférence à ARN (RNAi). Nous avons démontré le caractère essentiel de cette enzyme pour le parasite, ainsi que les conséquences de sa déplétion sur la cytodiérèse. De plus, la survie de souris infectées par la souche CYP51RNAi induite était prolongée, montrant l’implication de CYP51 dans la virulence. La combinaison du posaconazole, un dérivé triazolé inhibant CYP51, à l’éflornithine a montré un effet similaire à la combinaison nifurtimox-éflornithine dans un modèle murin. Nos résultats soulignent l’intérêt potentiel d’un traitement ciblant CYP51 dans la trypanosomose. Du fait de l’importance de l’immunodépression dans la THA et de la capacité du trypanosome à échapper au système immunitaire de l’hôte, nous avons étudié, dans un deuxième travail, l’effet de T. gambiense et de son sécrétome (protéines excrétées/sécrétées) sur des cellules dendritiques humaines (DCs) in vitro. Nous avons ainsi montré une altération de la maturation des DCs induite par le LPS en présence du sécrétome. Nous avons également montré qu’une des protéines de ce sécrétome, TbKHC1, est exprimée par différentes espèces de trypanosomes. Elle est impliquée dans l’induction de l’arginase macrophagique chez la souris, un mécanisme d’échappement au système immunitaire. Ces travaux apportent des éléments pour une meilleure compréhension des phénomènes immunopathologiques rencontrés, dans la perspective de thérapeutiques ciblées et d’une approche vaccinale.

  • Titre traduit

    Immunopathology and therapeutic approach in African Trypanosomiasis


  • Résumé

    Trypanosoma brucei gambiense, an extracellular eukaryotic flagellate parasite, is the main causative agent of Human African Trypanosomiasis (HAT), also known as sleeping sickness. Trypanosomes have developped efficient mechanisms to escape the host immune response. New therapeutic options are needed for patients with HAT. Sterol 14α-demethylase (CYP51) is a potential drug target but its essentiality has not been studied in T. brucei. In a first study, we demonstrated its essentiality by RNA interference (CYP51RNAi) in vitro. CYP51RNAi induction caused morphological defects with multiflagellated cells, suggesting cytokinesis dysfunction. Additionally, the survival of CYP51RNAi infected-mice was improved, showing CYP51 RNAi effect on trypanosomal virulence. During infection with virulent strains, posaconazole-eflornithine and nifurtimox-eflornithine combinations showed similar improvement in mice survival. Thus, our results provide support for a CYP51 targeting based treatment in HAT. In a second work, we studied the innate host immune system characteristics in trypanosomiasis, as a severe immune dysregulation is present in HAT. To analyse the potential immunomodulatory activity of T. gambiense in human settings, we assess the effect of its secretome on dendritic cells (DCs) in vitro, using human monocyte-derived DCs. A significant inhibition of the LPS-induced maturation of DCs was observed with secretome. In line with this impairment, secretome down regulated cytokines production by LPS-activated DCs. TbKHC1, a kinesin heavy chain, is a component of the parasite secretome. We confirmed its role in parasitic escape to immune system by inducing arginase activity, in a murine model. Our results provide new information about the immune system characteristics during trypanosomiasis, which may help to uncover new therapeutic approachs in HAT.



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