Regulation of fission yeast cohesin by the Cyclin Dependent Kinase PeF1

par Adrien Birot

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Sabine Vaur et de Karl Ekwall.

Le président du jury était Martin Teichmann.

Le jury était composé de Sylvie Tournier, Jean-Paul Javersat.

Les rapporteurs étaient Katja Wassmann, Pascal Bernard.

  • Titre traduit

    Régulation des cohésines chez Schizosaccharomyces pombe par la Kinase Cycline Dépendante Pef1


  • Résumé

    Le complexe cohésine est un complexe protéique en forme d'anneau composé de quatre sous-unités essentielles très conservées: Smc1, Smc3, Rad21 et Scc3. Par sa capacité à encercler les molécules d’ADN, les cohésines participent à de nombreux processus cellulaires tels que la ségrégation des chromosomes, la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN, la régulation de la transcription et l'organisation du génome. Pour assurer ces différentes fonctions biologiques les cohésines doivent être finement régulées à la fois dans le temps et l’espace. Ces régulations reposent en partie sur le contrôle de leur association à la chromatine (capture de l’ADN). Cela nécessite l'action d'un «facteur de chargement » composé de deux protéines conservées et essentielles, Mis4 et Ssl3 chez la levure S. pombe. Comment ce complexe régule la capture de l’ADN par l’anneau de cohésine dans l'espace et le temps demeure à ce jour très mal compris. Afin d’identifier des régulateurs de l’association des cohésines à la chromatine, nous avons réalisé un crible génétique visant à rechercher des suppresseurs de la mutation thermosensible mis4-367. Ce crible a conduit à l’identification de la Cyclin-Dependent Kinase Pef1 qui agit comme un régulateur négatif de la cohésion des chromatides soeurs en contrôlant vraisemblablement négativement l’association des cohésines à la chromatine. De forts arguments expérimentaux indiquent que Pef1 exerce sa fonction en régulant directement la phosphorylation de la sous-unité Rad21 du complexe cohésine. De façon intéressante, via un autre crible génétique, nous avons identifié la phosphatase Pph3/Psy2 qui joue un rôle dans l’établissement de la cohésion des chromatides soeurs en contrôlant la déphosphorylation de Rad21.Ensemble, ces données suggèrent que le contrôle de l’état de phosphorylation de la sous-unité Rad21 du complexe cohésine joue un rôle central dans le processus de cohésion chez la levure S. Pombe.


  • Résumé

    Cohesin is a highly conserved ring-shaped protein complex made of four essential subunits: Psm1, Psm3, Rad21 and Psc3. By its ability to capture DNA molecules within its ring-like structure, cohesion plays a key role in many cellular processes such as chromosome segregation, DNA damage signalling and repair, transcriptional gene regulation and nuclear organization. To ensure all of its biological functions, cohesin must be tightly regulated in space and time. This regulation relies in part on the control of cohesin binding to chromatin (DNA capture). Cohesin recruitment to chromatin requires the action of a “loading complex” made of two conserved and essential proteins named Mis4 and Ssl3 in the fission yeast. How this complex regulates where and when DNA capture by the cohesin ring must occur remains poorly understood. To identify regulators of cohesin binding to chromatin we have performed a genetic screen for suppressors of the thermosensitive mutation mis4-367. This genetic screen has led to the identification of the cyclin-dependent-kinase Pef1 that acts as a negative regulator of sister chromatids cohesion may be bynegatively controlling cohesin binding to chromatin. Strong experimental evidences indicate that Pef1 exerts its function at least in part by directly phosphorylating the Rad21 subunit of the cohesin complex. Interestingly, a genetic screen made in parallel identified the Pph3/Psy2 phosphatase as implicated in the establishment of sister chromatid cohesion by regulating Rad21 dephosphorylation. Strikingly, the control of Rad21 phosphorylation status appears central to the cohesion process in the fission yeast S. pombe.


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