Identification de gènes impliqués dans le Syndrome de Goldenhar ou Spectre Oculo-Auriculo-Vertébral

par Marie Berenguer

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Caroline Rooryck Thambo.

Soutenue le 09-12-2016

à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Maladies rares : Génétique et Métabolisme (équipe de recherche) .

Le président du jury était Antoine de Daruvar.

Le jury était composé de Didier Lacombe.

Les rapporteurs étaient Pascal Dollé, David Geneviève.


  • Résumé

    Le syndrome de Goldenhar ou OAVS est une maladie du développement impliquant les deux premiers arcs branchiaux. Très hétérogène, elle est caractérisée par des anomalies des oreilles,des yeux et des vertèbres ainsi que par une microsomie hémifaciale. Des causes environnementales (exposition à l’Acide Rétinoïque (AR) durant la grossesse) et des causes génétiques (anomalies chromosomiques) ont été évoquées, mais aucun gène n’était directement associé à ce spectre. L’objectif de ce projet est donc d’identifier des gènes impliqués dans le spectre OAV. Des approches pangénomiques par séquençage nouvelle génération (exome,panels de gènes ciblés) ont été utilisées pour identifier des gènes candidats. L’identification de mutations dans MYT1 et l’inactivation transitoire de son l’homologue myt1a chez le poisson zèbre ont confirmé son rôle dans le développement cranio-facial et son implication dans l’OAVS. La validation fonctionnelle de ces mutations a été réalisée in vitro. Cible de la voie de l’Acide Rétinoïque (AR), MYT1 agit également comme répresseur des Récepteurs de l’AR permettant son rétrocontrôle négatif. Une approche toxicologique (traitements à l’AR de souris gestantes pendant une période clef du développement embryonnaire) a permis l’identification de protéines et de voies de signalisation dérégulées chez les embryons traités. L’étude de ces protéines modulées et notamment de celles déjà impliquées dans le développement cranio-facial tend à renforcer le lien entre AR et OAVS et offre des pistes intéressantes quant à l’identification de nouveaux gènes candidats pour ce syndrome, ces protéines pouvant être codées par des gènes potentiellement mutés chez des patients OAVS.

  • Titre traduit

    Identification of genes involved in Goldenhar Syndrome or Oculo-Auriculo-Vertebral Spectrum (OAVS)


  • Résumé

    Goldenhar syndrome or Oculo-Auriculo-Vertebral Spectrum (OAVS) is a rare developmental disorder involving the first and the second pharyngeal arches. Extremely heterogeneous, it is characterized by hemifacial microsomia, asymmetric ears, ocular and vertebral abnormalities. Various etiologies have been suggested including environmental factors, especially embryonic Retinoic Acid (RA) exposure during pregnancy, and genetic causes (various chromosomal abnormalities). However, no gene had been formally implicated in this syndrome so far. The goal of this project is to identify genes involved in OAVS. Novel pangenomic approaches by Next generation Sequencing (Whole Exome Sequencing and Target genes Panel) were used to find new candidate genes. Identification of mutations in MYT1 and the transient knockdown experiments in zebrafish confirmed its implication in OAVS. Our in vitro studies provided functional characterization of these mutations and supported the link between MYT1 and RA signaling pathway. Thus, MYT1 is a target of RA but also acts as a repressor of RA Receptors and so, participates at the negative feedback. Toxicological approach was also performed by treatment of gestational mice by all-trans RA during a critical window of embryonic development. It led to a deregulation of proteins and to a modulation of cellular pathways in treated embryos. Studying the proteins whose expression is altered following the treatment, especially the proteins already involved in craniofacial development, could led to the identification of new candidate genes for OAVS and thus, may allow to better decipher the pathogenic mechanisms.


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