Contrôle Epigénétique du Stress du Réticulum Endoplasmique : un nouveau rôle pour p97/VCP dans la regulation de l’homéostasie protéique

par Kim Barroso

Thèse de doctorat en Génétique moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Eric Chevet et de Martin Fernandez-Zapico.

Soutenue le 01-12-2016

à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Physiopathologie du cancer du foie (laboratoire) .

Le président du jury était Michel Moenner.

Le jury était composé de Frédéric Delom.

Les rapporteurs étaient Claire Vourc'h, Rémy Pedeux.


  • Résumé

    La protéine p97/VCP est un membre de la famille des ATPase AAA+ et joue un rôle majeur dans de nombreux processus cellulaires tel que le contrôle de l’homéostasie protéique ou de fonctions associées à la chromatine (transcription, réplication, dommage à l’ADN, progression du cycle cellulaire). De plus, la protéine p97/VCP est impliquée dans un nombre croissant de maladies dont les cancers où il a été montré qu’elle contribue à l’homéostasie protéique et l’adaptation au stress oncogéniques. En effet, l’expression de la protéine p97/VCP est augmentée dans de nombreux cancers et dans certains cas corrèle avec une récurrence de la tumeur et un mauvais pronostique pour les patients. Cependant, le mécanisme moléculaire précis par lequel la protéine p97/VCP régule l’homéostasie protéique des cellules tumorales reste incertain. Pour remédier à cela, nous avons démontré un rôle de la protéine p97/VCP dans le contrôle de l’expression des gènes lors du stress du Réticulum Endoplasmique (RE). Nous avons trouvé que en conditions basales, la protéine RuvBL2 fait partie d’un complexe remodeleur de la chromatine qui contient les protéines HDAC1 et mSin3A et agit comme un répresseur des gènes de stress du RE. De plus, nous avons identifié le gène Gli1, un effecteur connu de la voie de signalisation Hedgehog comme cible de la protéine p97/VCP et du complexe RuvBL2-HDAC1-mSin3A. Ainsi en condition de stress du RE, la voie de signalisation Hedgehog qui a été impliqué dans le développement de cancers est activée. Globalement, nos travaux indiquent que p97/VCP agit comme un interrupteur moléculaire pour inactiver le complexe répresseur RuvBL2-HDAC1 en condition de stress du RE et ainsi activer les gènes de stress du RE et de la voie de signalisation Hedhehog de façon non-canonique.

  • Titre traduit

    Epigenetic control of ER stress-mediated cellular reprogramming : role of the AAA+ ATPase p97/VCP


  • Résumé

    P97/VCP is a member of the AAA+ ATPase family that plays major roles in various cellular processes including control of protein homeostasis and chromatin-associated functions (transcription, replication, DNA damage, cellular cycle progression). Moreover, p97/VCP is involved in a growing number of diseases including cancers in which it has been shown to contribute to protein homeostasis and adaptation to oncogenic stresses. Indeed, p97/VCP expression is increased in numerous cancers and in some cases correlates with tumor recurrence and poor prognosis for patients. However, the precise mechanism by which p97/VCP regulates tumor cell proteostasis remains unclear. To address this, we demonstrated a role of p97/VCP in gene expression control upon endoplasmic reticulum (ER) stress. We found that in basal conditions, RuvBL2 is part of chromatin remodeler complex that included HDAC1 and mSin3A and act as a repressor of ER stress genes. However under ER stress, ubiquitinylated RuvBL2 is degraded by p97/VCP thus causing activation of ER stress genes. Moreover, we have identified GLI1, a known effector of Hedgehog signaling, as a target of the p97/VCP and RuvBL2-HDAC1-mSin3A complex. As a result under ER stress conditions, the Hedgehog pathway which have been linked to cancer development is non-canonically activated. Overall, our work indicated that p97/VCP acts as a molecular switch to inactivate RuvBL2-HDAC1 repressor complex under ER stress thus activating ER stress genes and Hedgehog genes in a non-canonical manner.



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