Mécanismes de la leucémogenèse basophile induite par la translocation X;6 avec fusion MYB-GATA1

par Stéphane Ducassou

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et physiopathologie

Sous la direction de François-Xavier Mahon.

Le président du jury était André Baruchel.

Le jury était composé de Eric Lippert, Yves Pérel.

Les rapporteurs étaient Guy Leverger, Eric Delabesse.


  • Résumé

    La leucémie aiguë à basophile du Nourrisson est un sous-type rare de leucémie aiguë myéloïde.Notre équipe avait précédemment participé à la caractérisation moléculaire de la translocationrécurrente t(X;6)(p11;q23) générant un gène de fusion MYB-GATA1 chez les nourrissons desexe masculin. Pour mieux comprendre son rôle, le facteur de transcription MYB-GATA1résultant de cette fusion a été exprimé dans des cellules progénitrices de l’hématopoïèsehumaine, CD34+ avant xénogreffe chez des souris immunodéficientes. Les cellules exprimantMYB-GATA1 présentaient une augmentation de l’expression des marqueurs d’immaturité(CD34), des marqueurs de la lignée granuleuse (CD33, CD117) et des signes de différenciationbasophile (CD203c, FcƐRI). Des cellules de lignée UT-7 ont également montré descaractéristiques de différenciation basophile après transduction par MYB-GATA1. Une analysetranscriptomique a permis de mettre en évidence 9 gènes dérégulés à la fois par la présence deMYB-GATA1 et par la différenciation basophile. L’augmentation de l’expression de 3 de cesgènes (CCL23, IL1RL1 et NTRK1) a été confirmée en RT-PCRq dans des cellules CD34+transduites avec MYB-GATA1. L’IL-33 (Interleukine 33) et le NGF (Nerve Growth Factor),les ligands respectifs de IL1RL1 et NTRK1, augmentent la différenciation basophile de cellulesUT-7 exprimant MYB-GATA1, démontrant l’importance de ces voies de signalisation dans ladifférenciation basophiles de cellules leucémiques et de cellules primaires de l’hématopoïèsehumaine CD34+. Enfin une expérience utilisant la luciférase a confirmé que MYB et MYBGATA1augmentaient l’activité des facteurs de transcription NTRK1 et IL1RL1 conduisant àl’acquisition de caractéristiques basophiles. Nos résultats soulignent ainsi l’importance desrécepteurs à l’IL-33 et au NGF dans la différenciation basophile des cellules normales etleucémiques.

  • Titre traduit

    MYB-GATA1 fusion promotes basophilic leukaemia : involvement of IL33 and nerve growth factor receptors


  • Résumé

    Acute basophilic leukaemia (ABL) is a rare subtype of acute myeloblastic leukaemia. Wepreviously described a recurrent t(X;6)(p11;q23) translocation generating a MYB-GATA1fusion gene in male infants with ABL. To better understand its role, the chimeric MYB-GATA1transcription factor was expressed in CD34-positive hematopoietic progenitors which weretransplanted into immunodeficient mice. Cells expressing MYB-GATA1 showed increasedexpression of markers of immaturity (CD34), of granulocytic lineage (CD33, CD117) and ofbasophilic differentiation (CD203c, FcƐRI). UT-7 cells also showed basophilic differentiationafter MYB-GATA1 transfection. A transcriptomic study identified 9 genes deregulated by bothMYB-GATA1 and by basophilic differentiation. Induction of three of these genes (CCL23,IL1RL1 and NTRK1) was confirmed in MYB-GATA1-expressing CD34-positive cells byRTqPCR. IL-33 and NGF (Nerve Growth Factor), the ligands of IL1RL1 and NTRK1,respectively, enhanced the basophilic differentiation of MYB-GATA1-expressing UT-7 cells,thus demonstrating the importance of this pathway in basophilic differentiation of leukemiccells and CD34 positive primary cells. Finally, gene reporter assays confirmed that MYB andMYB-GATA1 activated NTRK1 and IL1RL1 transcription leading to basophilic skewing ofthe blasts. Our results highlight the role of IL-33 and NGF receptors in basophilic differentiationof normal and leukemic cells.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.