Etude des mutants synthétiques létaux avec l'AICAR chez la levure et conservation chez l'Homme

par Delphine Albrecht

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Bertrand Daignan-Fornier.

Le président du jury était Jean-Paul Javerzat.

Les rapporteurs étaient Valérie Borde, Olivier Gadal.


  • Résumé

    L’identification d’interactions synthétiques létales (SL) apparait aujourd’hui comme une approche prometteuse, qui permet de cibler directement les cellules cancéreuses. Dans cette étude, nous avons utilisé la levure Saccharomyces cerevisiae en tant qu’organisme modèle simple pour cribler des mutations SL avec une drogue, l’AICAR (5-Amino-4-Imidazole CArboxamide Ribonucleoside). L’AICAR est une molécule connue pour inhiber spécifiquement la prolifération de multiples lignées cancéreuses. Ici, nous montrons que la perte d’ubiquitination de l’histone H2B ou de méthylation de l’histone H3K4 est SL avec l’AICAR. Nos résultats pointent sur l’AICAR causant une accumulation de cellules en G1 due à ses effets sur la localisation subcellulaire de la cycline Cln3, tandis que la perte d’ubiquitination d’H2B ou de méthylation de H3K4 affectent l’expression des deux autres cyclines deG1, CLN1 et CLN2. Ainsi, l’AICAR et la perte d’ubiquitination de l’histone H2B ou de méthylation del’histone H3K4 affectent les trois cyclines simultanément, conduisant à une condition connue pourêtre SL. De plus, cette interaction chemo-genetique s’est révélée être conservée chez les cellules humaines HCT116. En effet, le knock down de RNF40, ASH2L ou MLL2 conduit à une sensibilité àl’AICAR exacerbée. Or, on sait que MLL2 est muté dans de nombreux cancers, ce qui rend cette interaction SL très intéressante dans le cadre d’une approche thérapeutique.

  • Titre traduit

    Chemo-genetic interactions between histone modification and the antiproliferation drug aicar are conserved in yeast and humans


  • Résumé

    Identifying synthetic lethal interactions has emerged as a promising new therapeutic approach that aims to directly target the cancer cells. Here, we used the yeast Saccharomyces cerevisiae as a simple eukaryotic model to screen for mutations resulting in a synthetic lethality with 5-Amino-4-ImidazoleCArboxamide Ribonucleoside (AICAR) treatment. Indeed, AICAR has been reported to specifically inhibit the proliferation of multiple cancer cell lines. Here, we found that loss of two several histone modifying enzymes, including Bre1 (histone H2B ubiquitination) and Set1 (histone H3 lysine 4methylation), greatly enhanced AICAR inhibitory effects on growth. Our results point to AICAR causing a significant accumulation of G1 cells due to its impact on Cln3 subcellular localization, whilebre1 or set1 deletion impacts on the two other G1 cyclins, by affecting CLN1 and CLN2 expression .As a consequence, AICAR and bre1/set1 deletions jointly affect all three G1 cyclins, leading to a condition that is known to result in synthetic lethality. Most importantly, these chemo-genetic synthetic interactions were conserved in human HCT116 cells. Knock-down of RNF40, ASH2L orKMT2D induced a highly significant increased sensitivity to AICAR. As KMT2D is mutated at high frequency in a variety of cancers, this synthetic lethal interaction has an interesting therapeutic potential.



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