Étude physiopathologique des petits ARN dérivés du clivage des YRNA dans les macrophages dans le contexte de l’athérosclérose

par Zoheir Hizir

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Michele Trabucchi.

Soutenue le 16-12-2016

à Côte d'Azur , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (établissement de préparation) et de Centre Méditerrannéen de Médecine Moléculaire (Nice) (laboratoire) .

Le président du jury était Mohamed Benhamed.

Le jury était composé de Michele Trabucchi, Mohamed Benhamed, Ramaroson Andriantsitohaina, Florence Apparailly.

Les rapporteurs étaient Ramaroson Andriantsitohaina, Florence Apparailly.


  • Résumé

    La récente découverte de nouvelles classes de petits ARN a ouvert la voie permettant l’exploration de nouvelles régulations des évènements physiopathologiques. Nous avons récemment démontré que les petits ARN dérivés des RNY (s-RNY) forment une classe indépendante de biomarqueurs permettant la détection de lésions coronariennes et sont associés au fardeau athérosclérotique. Ici, nous étudions le rôle des s-RNY dans les monocytes/macrophages humains et murins et avons démontré que dans les monocytes/macrophages chargées en graisse l’expression des s-RNY est corrélée dans le temps avec l’activation de la mort cellulaire dirigée par les caspases et de l’inflammation via la voie NF-κB. Des expériences de gain ou de perte de fonction ont démontré que l’expression même des s-RNY active la caspase 3 et l’activation de NF-κB. Etant donné que, dans les maladies cardiovasculaires, les s-RNY sont associés à Ro60 et circulent dans le sang de patients, nous avons étudié la fonction extracellulaire du complexe Ro60/s-RNY. Nos données démontrent que ce complexe induit la mort cellulaire ainsi que l’inflammation, lorsqu’il est ajouté au milieu de culture de monocytes/macrophages. Enfin, nous démontrons aussi que la fonction des s-RNY se fait par l’intermédiaire du récepteur de type Toll, TLR7. En utilisant un inhibiteur spécifique des TLR7, nous avons bloqué les effets intracellulaires aussi bien que les effets extracellulaires des s-RNY. Ces résultats positionnent les s-RNY en tant que molécules significatives qui vont impacter la physiopathologie des macrophages, indiquant leur rôle potentiel en tant que médiateur des maladies inflammatoires comme l’athérosclérose

  • Titre traduit

    Physiopathologic study of the YRNA-derived small RNA in atherosclerotic macrophages


  • Résumé

    The recent discovery of new classes of small RNAs has opened unknown territories to explore new regulations of physiopathological events. We have recently demonstrated that RNY-derived small RNAs (referred to as s-RNYs) are an independent class of clinical biomarkers to detect coronary artery lesions and are associated to atherosclerosis burden. Here, we have studied the role of s-RNYs in human and mouse monocytes/macrophages and have shown that in lipid-laden monocytes/macrophages s-RNY expression is timely correlated to the activation of both NF-κB and caspase 3-dependent cell death pathways. Loss- or gain-of- function experiments demonstrated that s-RNYs activate caspase 3 and NF-κB signaling pathways ultimately promoting cell death and inflammatory responses. Since, in atherosclerosis, Ro60-associated s-RNYs generated by apoptotic macrophages are released in the blood of patients, we have investigated the extracellular function of the s-RNY/Ro60 complex. Our data demonstrated that s-RNY/Ro60 complex induces caspase 3-dependent cell death and NF-κB-dependent inflammation, when added to the medium of cultured monocytes/macrophages. Finally, we have shown that s-RNY function is mediated by Toll-like receptor 7 (TLR7). Indeed using chloroquine, which disrupts signaling of endosome-localized Toll-like receptors (TLRs) or a more specific TLR7 antagonist, we blocked the effect of either intracellular or extracellular s-RNYs. These results position s-RNYs as relevant novel functional molecules that impacts on macrophage physiopathology, indicating their potential role as mediators of inflammatory diseases, such as atherosclerosis

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.