Étude des mécanismes de libération du propeptide de la sortiline et de ses effets sur l’homéostasie glucidique

par Céline Hivelin

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Thierry Coppola.

Soutenue le 06-12-2016

à Côte d'Azur , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (établissement de préparation) , Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) (laboratoire) et de Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (laboratoire) .

Le président du jury était Jacques Noël.

Le jury était composé de Thierry Coppola, Jacques Noël, Amar Abderrahmani, Stéphane Dalle.

Les rapporteurs étaient Amar Abderrahmani, Stéphane Dalle.


  • Résumé

    En France, l’obésité touche 15% de la population et est en perpétuelle augmentation. Elle est une cause majeure du diabète de type 2. Elle se traduit par un accroissement du nombre de cellules de stockage du gras (adipocytes) et une résistance périphérique à l’insuline. Chez des individus obèses, l’augmentation du nombre d’adipocytes est associée à une diminution de l’expression de la sortiline, protéine transmembranaire dont le clivage entraine la formation du propeptide (PE) et sa libération dans la circulation sanguine. L’analogue synthétique du PE, la spadine, est connu pour moduler l’activité du canal potassique TREK-1. Ce canal étant exprimé dans la cellule bêta pancréatique qui sécrète l’insuline, une hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, il est possible que la spadine joue un rôle dans l’homéostasie du glucose. Mes résultats confirment cette hypothèse. En effet, la spadine améliore la tolérance au glucose des souris, en favorisant la libération d’insuline. La spadine est également connue pour interagir avec sortiline, indispensable au trafic du transporteur de glucose Glut4 vers la membrane des adipocytes. Cette interaction spadine-sortiline suggère que la spadine pourrait moduler l’entrée du glucose dans les adipocytes via la sortiline. Mes résultats montrent que la spadine ne modifie pas les capacités de stockage du glucose des adipocytes. En conclusion, la spadine joue un rôle dans la sécrétion de l’insuline et dans la régulation de la glycémie, ce qui peut présenter un intérêt pharmaceutique

  • Titre traduit

    Sortilin-derived propeptide regulation and its effects on glucose homeostasis


  • Résumé

    In France, approximately 15% of the population is obese and this number keeps rising up every year. Obesity is a major cause of diabetes, inducing an increase of the number of fat-filled cells, called the adipocytes, and a peripheral insulin resistance. This increase of the number of adipocytes is associated with a decrease of sortilin expression, a transmembrane protein which is involved in the release of a propeptide (PE) in the blood circulation. Spadin, a synthetic PE analog, is known to modulate the potassium TREK-1 channel activity. Since, this channel is expressed in pancreatic beta cells which secrete insulin, a hormone involved in blood glucose regulation, spadin may play a role in glucose homeostasis. Consistent with this hypothesis, spadin improves glucose tolerance in mice, by stimulating insulin release. Spadin is a natural peptide derived from sortilin, which is known to control the glucose transporter Glut4 trafficking to the plasma membrane of adipocytes. This suggests that spadin may regulate glucose storage in adipocytes by affecting the sortilin function. However, my results show that spadin has no effect on glucose storage. In summary, spadin is involved in insulin secretion and glucose homeostasis and may be an alternative treatment against obesity and diabetes


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