Recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques des métastases osseuses : utilisation de la chimiokine CX3CL1 ou de ciments chargés en bisphosphonates

par Rasha Al-Sahlanee

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Annie Schmid-Alliana.

Soutenue le 28-10-2016

à Côte d'Azur , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (établissement de soutenance) et de Institut de biologie Valrose (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-François Michiels.

Le jury était composé de Annie Schmid-Alliana, Jean-François Michiels, Jean-Michel Bouler, Olivia Fromigue.

Les rapporteurs étaient Jean-Michel Bouler, Olivia Fromigue.


  • Résumé

    Malgré les avancées thérapeutiques récentes, le pronostic des patients porteurs de métastases osseuses (MO) reste faible, ce qui incite à chercher des nouvelles stratégies thérapeutiques. Les chimiokines sont des acteurs majeurs de la réponse immune, et apparaissent comme des cibles potentielles de l’immunothérapie anti-cancéreuse. Nous avons recherché à définir si la chimiokine CX3CL1 pouvait représenter un axe thérapeutique efficace dans le contexte des MO. Pour cela nous avons développé des modèles murins de MO de cancer du rein et du poumon. Dans le modèle de MO de cancer du poumon, notre travail a démontré que l'expression de CX3CL1 inhibe la croissance tumorale. L’analyse transcriptomique des tumeurs a montré que CX3CL1 diminue (i) l’ostéloyse via un effet sur la triade OPG/RANKL/RANK (ii) l'expression de certains checkpoints, en faveur d’une réponse immune antitumorale. En revanche, dans le modèle de MO de cancer du rein, l’expression de CX3CL1 stimule le développement tumoral et l'ostéolyse via une action sur la triade OPG/RANKL/RANK et inhibe la réponse immune antitumorale via une augmentation de l'expression de certains checkpoints immunitaires. Les bisphosphonates (BPs) sont des agents utilisés pour le traitement des MO. Afin de réduire leurs effets indésirables, nous avons utilisé des ciments de phosphate de calcium (CPC), pour délivrer localement dans l’os des BPs (alendronate, ALN). Notre travail a mis en évidence que (i) ces ciments chargés en ALN relarguent en continue les BPs, (ii) le relarguage d’ALN est efficace pour induire des effets cytotoxiques et pro-apoptotiques vis à vis des cellules de cancer du sein

  • Titre traduit

    Research of new therapeutic strategies for bone metastases : use of CX3CL1 or bisphosphonate-loaded calcium phosphate cements as new therapeutic tools


  • Résumé

    Despite recent therapeutic improvments, the prognosis for a patient with bone metastases (BM) remains poor, this situation prompting the research of new therapeutic strategies. Chemokines are central players in the immune response, and appear as potential targets in anti-cancer immunotherapies. We are interested to determine whether the CX3CL1 chemokine exerted pro or anti-tumor actions within the bone metastatic context. To address this issue, we developed mouse models of lung or renal cancer BM. In lung cancer BM model, our work demonstrated that CX3CL1 expression led to tumor growth inhibition. Tumors transcriptomic analysis revealed that CX3CL1: (i) impacted bone metabolism by modulating the OPG/RANKL/RANK triad (ii) decreased the expression of certain immune checkpoints, this up-regulating the anti-tumor immune response. By contrast, in renal cancer BM model, CX3CL1 expression stimulated bone tumor development and transcriptomic analysis showed that CX3CL1 (i) promoted osteolysis through an action on the OPG/RANKL/RANK triad (ii) -induced tumor development correlated with an increased expression of certain immune checkpoints, this down-regulating the anti-tumor immune response. Bisphosphonates (BPs) are targeted agents used for BM treatment. In order to reduce their side effects, we used resorbable calcium phosphate cements (CPC), which are frequently used as bone void fillers, as platform for a local delivery of BPs (alendronate, ALN). As a whole, our in vitro data demonstrated that: (i) ALN-CPC cements continuous released ALN; (ii) this ALN release was effective in inducing cytotoxic and pro-apoptotic effects in breast cancer cells

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