Physiopathologie de l’endothélium : Applications à l’angiogenèse induite par les répulsifs anti-moustiques à base de DEET et à la dysfonction endothéliale dans le cadre du diabète de type 1

Pathophysiology of the endothelium : Application on angiogenesis induced by DEET-based mosquito repellents and type 1 diabetes-induced endothelial dysfunction

• Auteur / Autrice : Samuel Legeay
• Direction : Sébastien Faure
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie expérimentale et clinique
• Date : Soutenance le 16/11/2016
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Stress Oxydant et Pathologies Métaboliques (Angers) - Stress Oxydant et Pathologies Métaboliques (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Pierre Benoît
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Éric Belin de Chantemele
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Ribuot, Vincent Richard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stress du réticulum endoplasmique

Protein Tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 1

N,N-Diéthyl-méta-toluamide

Diabète insulinodépendant

Néovascularisation

Endothélium

Mots clés libres

Angiogenèse

Deet

Dysfonction endothéliale

Diabète de type 1

Ptp1b

Stress du réticulum

Angiogenesis

Deet

Endothelial dysfunction

Type 1 diabetes

Ptp1b

Endoplasmic reticulum stress

Résumé

L’endothélium est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques tels que les phénomènes d’inflammation, d’angiogenèse, de prolifération de cellules musculaires lisses et du métabolisme de nombreux médiateurs notamment hormonaux. Ces travaux de thèse avaient pour objectif d’étudier l’endothélium sous deux aspects pouvant conduire à des pathologies : l’angiogenèse et la dysfonction endothéliale. La première étude a permis de mettre en évidence un effet pro-angiogénique in vitro et in vivo du DEET, un répulsif anti-moustiques. Cet effet était associé à une augmentation de la production du monoxyde d’azote (NO),de la phosphorylation de la focal adhesion kinase (FAK) et de l’expression du vascular endothelium growth factor (VEGF) et conduit, in fine, à une augmentation de la croissance tumorale sur un modèle de xénogreffe de tumeur chez la souris. De plus, ces travaux ont montré que l’effet du DEET était engendré au niveau endothélial par une activité inhibitrice sur l’acétyl cholinestérase ainsi que par une modulation allostérique du récepteur muscarinique M3. La deuxième partie consistait à étudier le rôle du stress du réticulum endoplasmique et de la protein-tyrosine phosphatase 1B(PTP1B), une enzyme régulant négativement la voie de l’insuline, dans la dysfonction endothéliale induite par le diabète de type 1 (DT1). Les résultats ont permis d’identifier PTP1B comme une cible potentielle pour le traitement de la dysfonction endothéliale dans le cadre du DT1. L’ensemble de ces travaux de thèse permet une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’endothélium et par conséquent fournit des connaissances supplémentaires pour la prise en charge de pathologies impliquant l’endothélium.

The endothelium is involved in plenty physiological and pathophysiological process as inflammation, angiogenesis, smooth muscle cell proliferation and metabolism and catabolism of mediators like hormones.The aim of this work was to study the endothelium from two ways: angiogenesis and endothelial dysfunction. Firstly, we evidenced a pro-angiogenic effect in vitro andin vivo of DEET, a mosquito repellent. This effect was associated with an increase of NO production, focal adhesion kinase (FAK) phosphorylation and vascularendothelial growth factor (VEGF) expression leading to an increase of tumor growth in a mouse-xenograft model. In addition, we showed that the effect of DEET was due to both inhibition of the endothelial acetyl cholinesterase and allosteric modulation of the muscarinic type 3 receptor(M3). Secondly, we studied the role of the endoplasmic reticulum stress and the protein-tyrosine phosphatase 1B(PTP1B) in the type 1 diabetes (T1D)-induced endothelial dysfunction. Results allowed us to identify PTP1B as a potential target for the treatment of the endothelial dysfunction in the context of T1D. All these data supply a better understanding of the pathophysiology of the endothelium and consequently provide additional information for the management of pathologies involving endothelium.