Importance de la voie Cdk4-EZH2 dans l'échappement à la sénescence induite par la chimiothérapie

par Julien Gouju

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Olivier Coqueret.

Soutenue le 05-04-2016

à Angers , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers , en partenariat avec Sénescence et échappement aux traitements (Angers) (laboratoire) et de Centre de Recherche en Cancérologie/Nantes - Angers / CRCNA (laboratoire) .

Le président du jury était Yves Delneste.

Les rapporteurs étaient Dominique Leprince, Brigitte Sola.


  • Résumé

    La sénescence induite par chimiothérapie permet l’arrêt pérenne de la division des cellules tumorales. Néanmoins, ce mécanisme de suppression tumorale peut être neutralisé par certaines cellules traitées, ce qui se traduit généralement par une rechute des patients. Récemment, nous avons décrit dans des cellules colorectales un mécanisme d’échappement à la sénescence induite par le SN-38 dépendant de la protéine de survie MCL1. Cette étude montre que les cellules sénescentes (PLS) favorisent la prolifération des cellules non-sénescentes (PLD) par l’intermédiaire de signaux mitogéniques activant la kinase Cdk4 et par conséquent la reprise de la division. Nous démontrons que Cdk4 inhibe Rb par phosphorylation de la sérine 780, permettant l’activation des fonctions transcriptionnelles des facteurs E2F sur les gènes du cycle cellulaire. La perte d’activité de Cdk4 par ARN interférence ou par le Palbociclib réduit l’émergence de clones proliférants. La méthyltransférase EZH2 est une cible de E2F exclusivement exprimée par les PLD et son expression dépend de l’activité de Cdk4. Par ailleurs, l’utilisation d’ARN interférence dirigé contre EZH2 ou des inhibiteurs chimiques DNZepA et GSK343 réduit également l’émergence de clones proliférants. Enfin, son inhibition potentialise à la fois l’arrêt de la division et la sénescence en réponse au Palbociclib dans les cellules ayant échappé au SN-38. Ainsi, ces travaux ont permis de mettre en évidence un rôle important de EZH2 en tant qu’effecteur de Cdk4 dans le mécanisme d’échappement au SN-38, une voie susceptible d’apporter des nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer.

  • Titre traduit

    Importance of the Cdk4-Ezh2 pathway in the senescence escape


  • Résumé

    Chemotherapy-induced senescence enables to trigger a durable division arrest of tumor cells. However, this tumor suppressor mechanism is neutralized in some treated cells leading mostly to cancer relapse in patients. Recently, we have described a MCL1-dependent mechanism of escape in SN-38-induced senescence from colorectal cell lines. In this study, we showed that senescent cells (PLS cells) promoted the non senescent cells (PLD cells) proliferation through mitogenic signals stimulating Cdk4 kinase activity and subsequently the cell cycle. We demonstrated that Cdk4 phosphorylated Rb on the serine 780 to inhibit its activity, allowing E2F- family transcriptional functions activation on cell cycle targets. Loss of Cdk4 expression or activity induced by RNA interference or Palbociclib reduced the emergence of proliferating clones. TheEZH2-methyltransferase, a E2F transcriptional target, is only expressed by PLD cells and this expression depends on Cdk4 activity. Moreover, loss of EZH2 expression or activity, by RNA interference or by DZNepA and GSK343 inhibitors, reduced the emergence of proliferating cells. Finally, EZH2 inhibition promotes both cell division arrest and senescence in response to Palbociclibin the SN-38-escaped cells. To conclude, this study enabled to highlight a major role of EZH2 as effector of Cdk4 in the escape mechanism induced by SN-38 a signaling pathway offering newtargeted cancer therapies.


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