Implications de l'adrénomédulline sécrétée par les fibroblastes associés au cancer dans la croissance tumorale

par Zohra Benyahia

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Oncologie

Sous la direction de L'Houcine Ouafik.

Le président du jury était Stéphane Garcia.

Les rapporteurs étaient Hélène Castel-Gandolfo, Gilles Freiss.


  • Résumé

    Le cancer du sein est la première cause de mortalité chez la femme par cancer. Différents travaux ont montré l’implication des fibroblastes associés au cancer (CAFs) dans la résistance thérapeutique, ainsi que leur rôle dans le développement de cancer du sein. L’adrénomédulline (AM) joue un rôle crucial dans la croissance des tumeurs. Dans notre étude, nous nous sommes interrogés sur l’apport de l’AM sécrétée par la composante majeure du stroma tumoral les CAFs, dans le développement du cancer du sein. Dans cette étude nous avons montré que les CAFs isolés à partir des tumeurs issues du cancer du sein, présentent une augmentation de l’expression du système d’AM (AM et ses récepteurs) par rapport aux fibroblastes non activés (NHDFs). Nos études dans le modèle d’angiogenèse in vivo montrent que les CAFs sont plus compétents à mettre en place une vascularisation stable et fonctionnelle par rapport aux NHDFs. Cependant, le traitement des souris avec des anticorps anti récepteurs de l’AM (αAMRs) bloque la vascularisation. De plus, les xénogreffes issues du mélange MCF-7/CAFs génèrent des tumeurs plus importantes par rapport aux tumeurs issues de MCF-7 seules ou combinées aux NHDFs. Les souris traitées par voie i.p. avec des αAMRs ou l’antagoniste AM22-52, montrent une inhibition de la croissance tumorale des xénogreffes. Les études immunohistochimiques montrent une vascularisation bien établie chez le groupe MCF-7/CAFs, qui est altérée suite au blocage du système de l’AM.Notre étude montre le rôle important de l’AM sécrétée par les CAFs dans le processus de la tumorigenèse du cancer du sein.

  • Titre traduit

    Implications of adrenomedullin secreted by cancer-associated fibroblasts in tumor growth


  • Résumé

    Breast cancer is the leading cause of death among women with cancer. Various studies have shown the involvement of cancer associated fibroblasts (CAFs) in this therapeutic resistance and their role in the development of the tumor. Adrenomedullin (AM) plays a critical role in tumor growth. In our study, we asked about the contribution of AM secreted by the major component of the tumor stroma CAFs in breast cancer development. In this study, we demonstrate that CAFs isolated from tumors derived from breast cancer, showed an increase in the expression of AM (AM and its receptors) compared to non-activated fibroblasts (NHDFs). Our studies in vivo angiogenesis model shows that CAFs are more competent to set-up a stable and functional vasculature compared to NHDFs. However, treatment of mice with antibodies anti AM receptor (αAMRs) blocks vascularization, indicating the role of AM secreted by CAFs in the establishment of neovascularization. Additionally, xenografts from MCF-7 mixture / CAFs generate larger tumors compared to tumors from MCF-7 alone or combined with NHDFs. Mice treated, mice treated by intra-peritoneal (i.p.) injection with αAMRs or antagonist AM22-52, show inhibition of tumor growth of xenografts. Immunohistochemical studies show an established vasculature in the MCF-7 / CAFs group, which is impaired due to the blocking of the AM system.Our study shows the important role of the AM secreted by CAFs in the process of breast cancertumorigenesis. It provides an evidence of the effectiveness of a therapy anti-AM, which will target as one of the most predominant components of breast cancer tumor microenvironment.


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