Mécanismes moléculaires à l'origine de la dysautonomie familiale

par Mylène Hervé

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de El Chérif Ibrahim.

Le président du jury était Patrick Delmas.

Le jury était composé de Patrick Delmas, Magali Taulan-Cadars, Laurent Nguyen, Catherine Belzung, Annachiara De Sandre-Giovannoli.

Les rapporteurs étaient Magali Taulan-Cadars, Laurent Nguyen.


  • Résumé

    La dysautonomie familiale (FD) est une neuropathie causée par une mutation du gène IKBKAP induisant un épissage alternatif du pré-ARNm et une déficience de la protéine IKAP/hELP1. La compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine de la spécificité tissulaire et le développement de thérapies curatives nous ont amené à identifier une signature des microARN caractéristique de la FD reliée au facteur d'épissage neurone-spécifique NOVA1, à partir de cellules souches olfactives humaines ecto-mésenchymateuses d'individus sains ou de patients FD. De plus, nous avons identifié le protéasome 26S comme étant suractivé chez les patients et dont le blocage corrige l'épissage aberrant du pré-ARNm d'IKBKAP tout en augmentant l’expression d’IKAP/hELP1. Ainsi, l'ensemble de ce travail apporte des perspectives de recherche novatrices pour de nombreuses pathologies neurodégénératives.Nous avons mené un projet de recherche secondaire concernant l’identification de biomarqueurs sanguins pour une maladie très fréquente, la dépression. Nous avons conduit une étude translationnelle à l'aide d'un modèle animal de stress chronique (UCMS) et identifié des signatures transcriptionnelles communes entre le sang et deux régions cérébrales, le gyrus cingulaire et le gyrus dentelé. Plusieurs biomarqueurs candidats ont été validés sur des échantillons sanguins chez la Souris et l'Homme, avec une corrélation entre la variation d'expression d'ACSL1, RALGPS1 et MPP1 et l'évolution du score clinique des patients. En conclusion, ce travail identifie de nouveaux biomarqueurs potentiels de la dépression et renforce la légitimité d'analyser des tissus périphériques dans le cadre d'une pathologie mentale.

  • Titre traduit

    Molecular mechanisms underlying familial dysautonomia


  • Résumé

    Familial dysautonomia (FD) is a neuropathy caused by a mutation in the IKBKAP gene inducing an alternative pre-mRNA splicing and a deficiency of the protein IKAP/hELP1. The understanding of molecular mechanisms underlying tissue specificity and the development of curative therapies led us to identify a particular microRNA signature in FD associated to the neuron-spécific splicing factor NOVA1, from human olfactory ecto-mesenchymal stem cells of control individuals and FD patients. Moreover, we identified the 26S proteasome as being overactived in patients and whose inhibition corrects aberrant IKBKAP pre-mRNA splicing concomitantly to an increase of IKAP/hELP1 expression level. Taken together, these results bring innovative research perspectives for many neurodegenerative diseases.We conducted a secondary project concerning the identification of blood biomarker for a very prevalent disease, major depression. We conducted a translational study using animal model of chronic stress (UCMS) and identified common transcriptional signatures between blood and two brain regions, cingulate gyrus and dentate gyrus. Several candidate biomarkers were validated as similarly dysregulated in blood of mice and men, with correlation of expression variation of ACSL1, RALGPS1 and MPP1 in relation to clinical score evolution. In conclusion, this work identifies new potential biomarkers for depression and reinforces the legitimacy to analyze peripheral tissues in the context of mental disorders.


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  • Sous le titre : Mécanismes moléculaires à l'origine de la dysautonomie familiale
  • Détails : 1 vol.(179 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f.138-179
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