Etude pharmacocinétique/pharmacodynamique de la fludrocortisone chez l'humain et la souris en traitement de l'insuffisance surrénale relative survenant pendant le choc septique

Study of fludrocortisone pharmacokinetic/pharmacodynamic in human and mice in treatment of relative adrenal insufficiency during a septic shock

• Auteur / Autrice : Mégane Ribot
• Direction : Jean-Claude Alvarez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 13/01/2015
• Etablissement(s) : Versailles-St Quentin en Yvelines
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale des Génomes aux organismes (Versailles ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d’étude de la réponse neuroendocrine au sepsis (LARENES) - Laboratoire d'étude de la réponse neuroendocrine au Sepsis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Laviolle, Stanislas Grassin Delyle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karim Asehnoune, Antoine Coquerel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuffisance surrénale

Pharmacodynamie

Pharmacocinétique

Choc septique

Fludrocortisone

Mots clés libres

Fludrocortisone

Choc septique

Pharmacocinétique

ISR

Fludrocortisone

Septic shock

Pharmacokinetic

Résumé

Le choc septique est défini par une hypotension persistante malgré un remplissage vasculaire adéquat en présence d’une réponse inflammatoire systémique suite à une infection. Il est responsable de 10% des admissions en réanimation et malgré des progrès thérapeutiques constants, la mortalité liée au sepsis varie entre 30% et 60% dans les cas de choc septique. Dans 50% des cas, le choc septique est associé à une insuffisance surrénale relative ce qui diminue la probabilité de survie des patients. Les patients sont alors traités avec de l’hydrocortisone et de la fludrocortisone, mais ce traitement est très controversé. Pour la première fois, nous avons pu mettre au point et valider une technique de quantification de la fludrocortisone plasmatique après une prise de 50 μg. Cette technique a pu ensuite être utilisée pour l’obtention de l’étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de la fludrocortisone chez le volontaire sain et le patient septique avec insuffisance surrénale relative. Enfin, nous avons étudié la distribution et l’élimination de cette molécule chez la souris saine et deux modèles de sepsis. Les paramètres pharmacocinétiques montrent que la demi-vie de la fludrocortisone est d’environ 1 h, avec un délai d’absorption d’environ 50 minutes. Nos travaux ont permis de mettre en évidence qu’il existe deux populations de patients : les absorbants et les non-absorbants la fludrocortisone, qui représentent 30 % des patients testés, ce qui pourrait être à l’origine de la controverse sur les effets bénéfiques de cette molécule sur la survie des patients. Cependant nous n’avons pu mettre en évidence aucun effet hémodynamique de cette molécule sur les patients septiques.

The septic shock is defined by persistent hypotension despite fluid resuscitation with systemic inflammation due to infection. This is the cause of 10% of the admission in intensive care unit. Despite steady progress in therapeutics, the mortality of patients with sepsis varies between 30% to 60% for a septic shock. In 50%, the septic shock is associated to relative adrenal insufficiency which decrease survival probability of the patients. The patients receive hydrocortisone and fludrocortisone but this treatment is still controversial. For the first time, we developped and validated a quantification method of low concentration fludrocortisone in plasma. This method were used for the pharmacokinetic/pharmacodynamic study of fludrocortisone in healthy volunteers and patients with septic shock associated with relative adrenal insufficiency. Then we studied the distribution and elimination of this molecule in two mice models of sepsis. The pharmacokinetic parameters show that the half-life of fludrocortisone is about 1h and the delay of absorption is about 50min. Our study shows two groups of patients : absorbent patients and non-absorbent patients which have no detectable fludrocortisone concentrations in plasma. This population represents 30% of the population. This could be the reason of the controversial results. No hemodynamic effetc were found in patients with septic shock due to fludrocortisone after low-dosage administration.