Effets du stress oxydant sur les corps nucléaires PML et contrôle de la SUMOylation

par Omar Ferhi

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Valérie Lallemand Breitenbach.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les Corps nucléaires (CNs) sont impliqués dans de nombreux processus biologiques sans qu'on ne connaisse leur fonction biochimique. Ce sont des domaines sensibles aux ROS où s'accumulent de nombreuses protéines, dont la protéine PML qui en est l'organisateur. L'oxydation de PML renforce sa multimérisation et favorise sa SUMOylation via le recrutement d'Ubc9. Cette modification permet le recrutement de nombreux partenaires via leurs domaines SIM, entrainant leur SUMOylation. Cette sumoylation va induire le recrutement de l'enzyme RNF4 et provoquer leurs polyubiquitination, puis dégradation par le protéasome. Les CNs PML sont également inductibles par l'IFN. Il induit la production de gènes et de facteurs de transcriptions qui sont SUMOylés et/ou ubiquitinylés. L'IFN permet également le recrutement d'Ubc9. L'IFN et les ROS pourraient agir en synergie pour contrôler la SUMOylation et induire la protéolyse. Ces résultats sont importants pour définir les bases d'une future thérapie par dégradation de protéines spécifiques. C'est le cas dans le traitement des ATL et ça pourrait l'être dans celui de certaines maladies neurodégénératives. A la suite d'un stress, PML active une réponse anti-oxydante adaptée via des MPT de protéines dans les CNs. La stéatose hépatique, provoquée par un jeûne et l'activation de la voie P53, est induite en absence de dommages à l'ADN, mais requiert absolument la protéine PML. PML est un senseur du stress oxydant qui active directement la voie P53. Ces travaux permettent de mieux comprendre le rôle biochimique des CNs, qui servent de plateforme de MPT sur des groupes de protéines pour stabiliser des complexes, faisant un lien avec les rôles biologiques.


  • Résumé

    Nuclear Bodies (NBs) are involved in numerous biological processes, many of whose biochemical functions remain enigmatic. These domains are sensitive to ROS, and are focal points of numerous proteins, of which the PML protein is the organizer. The oxidation of PML strengthens its multimerization and favors its SUMOylation via the recruitment of Ubc9. This modification allows the recruitment of numerous partners via their SIM domains, leading to their SUMOylation, subsequent polyubiquitination by the RNF4 ubiquitin ligase, and ultimately their degradation by the proteasome. PML NBs are also induced by IFN, which stimulates the expression of genes encoding transcription factors that are SUMOylated and/or ubiquitinylated. IFN and ROS may act synergistically to control SUMOylation and induce proteolysis. These results are important for defining the bases of future therapies, whose underlying mode of action is the degradation of specific proteins. For example, the targeting of Tax in the treatment of ATL, and SCA7 in neurodegenerative diseases. Following stress, PML activates an antioxidant response driven by PTMs, via proteins in the NBs. Hepatic steatose, induced by fasting and activation of the P53 pathway, occurs in the absence of DNA damage, but is absolutely dependant on the PML protein. PML is a sensor of oxidizing stress and directly activates the P53 pathway. These studies allow us to understand the biochemical role of NBs, which serve as a platform for the PTM of groups of proteins, stabilizing these complexes, and linking their biological roles.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (239 f.)
  • Annexes : 548 réf.

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