Voie de réparation de l'ADN par recombinaison homologue et prédisposition génétique aux cancers du sein et de l'ovaire

par Lisa Golmard

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Claude Houdayer.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    De nombreux gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire codent des protéines impliquées dans la voie de réparation de l'ADN par recombinaison homologue. Cette thèse a consisté en l'étude de gènes impliqués dans cette voie chez des patients atteints de cancers du sein et/ou de l'ovaire, de façon globale ou focalisée sur les deux gènes majeurs, BRCA1 et BRCA2, ou la famille des paralogues de RADS] (RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2, XRCC3). Nous avons étudié l'ensemble de ces gènes simultanément par des analyses en panel de gènes chez 48 patients à risque élevé de prédisposition au cancer du sein ; des mutations ont été identifiées chez 4 (8%) patients. Le taux de mutations BRCA1/2 de novo a été estimé à 0,3% sur une cohorte de 12 805 patients consécutifs atteints de cancers du sein et/ou de l'ovaire. Le taux global de mutations délétères des paralogues de RAD51 a été estimé à 1,3% sur la plus grande étude de cohorte réalisée à ce jour, 2 649 patients consécutifs atteints de cancers du sein et/ou de l'ovaire. Nous avons identifié pour la première fois des mutations RAD51B et XRCC3 dans cette prédisposition. Par ailleurs, nous décrivons le cas d'une mutation tronquante RAD51B dans une famille avec plusieurs individus atteints de mélanome cutané. Cette thèse illustre la pertinence de l'étude d'une voie de signalisation tant en recherche qu'en soin, dans des buts diagnostiques, pronostiques et maintenant théranostiques. Mais ce travail souligne aussi la complexité de l'interprétation des données produites pour leur utilisation en clinique, la nécessité de leur partage et donc le développement de bases de données inter-laboratoires à grande échelle.

  • Titre traduit

    DNA repair by homologous recombination in genetic predisposition to breast and ovarian cancer


  • Résumé

    Most breast and ovarian cancer predisposing genes encode proteins involved in DNA repair by homologous recombination. Genes involved in this pathway were studied in patients diagnosed with breast and/or ovarian cancer, in an overall analysis or focusing on the two major genes, BRCA/ and BRCA2, or the RAD51 paralog family (RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2, XRCC3). Development of gene panel analysis allowed us to study these genes together in 48 patients at high predisposition risk for breast cancer; mutations were identified in 4 (8%) patients. The BRCAI/2 de novo mutation rate was estimated to be 0. 3% on a series of 12 805 consecutive patients diagnosed with breast and/or ovarian cancer. The overall mutation rate for the five RAD51 paralogs was estimated to be 1. 3% on the largest series reported to date, 2 649 patients diagnosed with breast and/or ovarian cancer. This is the first time that RAD51B and XRCC3 mutations have been identified in this predisposition. Moreover, we reported a RAD51B truncating mutation in a family with several cases diagnosed with cutaneous melanoma. This thesis shows the relevance of studying a signaling pathway for research and patient cure, in diagnostic, prognostic and theranostic settings. However, this work also emphasizes the complexity of data interpretation for their clinical use, the need for data sharing and development of databases from numerous laboratories.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (184 p.)
  • Annexes : 331 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS (2015) 171
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