Auteur / Autrice : | Rafik Mansouri |
Direction : | Dominique Modrowski |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Os et articulations |
Date : | Soutenance en 2015 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) |
Mots clés
Résumé
Les modulateurs de la voie de signalisation Wnt pourraient représenter une cible thérapeutique potentielle, mais il est important de comprendre les mécanismes spécifiques impliqués dans les cellules ostéoblastiques. Le syndécan-2 lie les facteurs Wnt et les R-spondines à l'extérieur de la cellule par ces chaînes d'héparane sulfate. Cela permet de concentrer et de protéger ces facteurs à proximité de la surface cellulaire mais la liaison doit être affaiblie pour faciliter leur accès aux récepteurs de haute affinité. Les syndécans sont donc des modulateurs locaux potentiels de la voie de signalisation Wnt. L'expression du syndécan-2 augmente au cours de la différenciation ostéoblastique mais sa fonction reste encore inconnue. Ici, nous avons étudié le rôle spécifique du syndécan-2 dans les ostéoblastes (Ob) en utilisant des souris transgéniques sur-exprimant le syndécan-2 sous le contrôle du fragment 2. 3 Kb du promoteur du collagène I (Tg). La surexpression du syndécan-2 dans les ostéoblastes matures est associée à une augmentation de la masse osseuse chez les animaux jeunes et les femelles vieilles de 11 mois, une forte réduction du nombre des ostéoclastes (Oc) et une altération de la formation osseuse. Une diminution du nombre de précurseurs ostéoclastiques et ostéoblastiques et augmentation du nombre de cellules apoptotiques ont été observées dans la moelle osseuse des souris Tg. Cela a été associé à une diminution des taux de cellules précurseures mésenchymateuses CD45/SCA1+. Bien que le nombre des Ob soient diminué, les capacités de différenciation des ostéoprogéniteurs de la moelle osseuse ne sont pas affectées et l'expression des protéines de la matrice osseuse dans les Ob matures est augmentée. La surexpression du syndécan-2 a diminué l'expression des gènes cibles de Wnt et de la p-galactosidase dépendante de la voie Wnt/p-caténine/TCF dans les cellules de la moelle osseuse des souris TOPGAL. L'inhibition de Wnt est associée à une diminution de l'expression des ligands Wnt, de la R-spondine et de Frizzled et à une augmentation des niveaux de l'ubiquitine-ligase ZNFR3. Le syndécan-2 a modifié l'activation de PI3K et GSK3 dans les Ob, mais n'a pas induit l'expression des inhibiteurs de Wnt. Enfin, le syndécan-2 à la surface de la cellule a réduit la capacité du milieu conditionné Wnt3a à activer l'expression de l'axine. Ainsi, nous avons démontré que le syndécan-2 fonctionne comme un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt canonique. Ces données identifient le syndécan-2 comme un nouveau modulateur négatif de la voie de signalisation Wnt/[3-caténine/TCF dans les Ob, mais aussi dans l'environnement des Ob. Le syndécan-2 régule la fonction des Ob et le dialogue entre les Ob et les cellules de la moelle osseuse. De plus, le syndécan-2 dans Ob contrôle ostéoclastogénèse.