Coordinated activation of cell death and inflammatory pathways in dying cells regulate adaptive immunity

par Nader Yatim

Thèse de doctorat en Frontières du Vivant

Sous la direction de Matthew L. Albert.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Frontières du vivant , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .

  • Titre traduit

    = L'activation simultanée des voies de la mort cellulaire et de l'inflammation régule la reponse immunitaire adaptative


  • Résumé

    Les Cellules mourantes initient l'immunité adaptative en fournissant des stimuli inflammatoires et des antigènes pour les cellules dendritiques (CD), qui à leurs tour activent les cellules T CD8 + par un processus appelé la présentation-croisée. Pour définir comment les différentes formes programmées de la mort cellulaire influencent l'immunité, nous avions établi des modèles de nécroptose et apoptose, par l'activation spécifique de RIPK3 ou CASP8, que nous avons utilisé pour évaluer in vitro et in vivo la réponse immunitaire. Nous avons alors trouvé que les cellules nécroptotiques exprimant l'antigène ovalbumin (OVA) induisent une forte réponse T CD8+ anti-OVA. Elles étaient plus immunogènes que les cellules apoptotiques ou nécrotiques. Étonnamment, l'activation simultanée de RIPK1 lors de la nécroptose etait responsable de l'immunogencité. En effet, l'abolition du recrutement de RIPK1 aux oligomères RIPK3 diminue le cross-priming et l'immunité anti-tumorale, en dépit d'un relargage équivalent de DAMPs (ATP et HMGB1), d'activation similaires des CDs et de l'inflammation in vivo. Nous avons aussi démontré que RIPK1 active la voie NF-kB et l'expression d'un programme transcriptionnel inflammatoire au sein des cellules nécroptotiques, nécessaire au cross-priming. De même, l'axe RIPK1-NF-kB était requis dans un modèle d'apoptose immunogenique. Nos résultats montrent que RIPK1, par sa capacité à coordonner la mort cellulaire et l'inflammation, orchestre la réponse T CD8 + et fournissent de nouveaux éclairages sur les interconnexions complexes entre la mort cellulaire, l'immunité innée et l'immunité adaptative.


  • Résumé

    Dying cells initiate adaptive immunity by providing both antigens and inflammatory stimuli for dendritic cells (DCs), which in turn activate CD8' T cells through a process called antigen cross-priming. To define how different forms of programmed cell death influence immunity, we established models of necroptosis and apoptosis, where dying cells are generated by RIPK3 and CASP8 dimerization, respectively. We found that release of inflammatory mediators such as damage-associated molecular patterns (DAMPs) by dying cells was not sufficient for CD8+ T cell cross-priming. Instead, robust cross-priming required RIPK1 signaling and NF-KB-induced transcription within dying cells. Decoupling NF-1(13 signaling from necroptosis or inflammatory apoptosis reduced priming efficiency and tumor immunity. Our results reveal that coordinated inflammatory and cell death signaling pathways within dying cells orchestrate adaptive immunity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 p.)
  • Annexes : 304 réf.

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  • Cote : TS (2015) 152
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