Identification et caractérisation de nouvelles anomalies moléculaires récurrentes dans les sarcomes

par Sarah Watson

Thèse de doctorat en Hématologie et cancérologie

Sous la direction de Olivier Delattre et de Franck Tirode.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les sarcomes à karyotype simple sont caractérisés par la présence de translocations récurrentes qui conduisent le plus souvent à l'expression d'oncogènes de fusion ou à la dérégulation de proto-oncogènes. D'autres cas ne présentent pas de translocation mais des mutations récurrentes affectant des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. Ces anomalies moléculaires jouent un rôle majeur dans la transformation tumorale et représentent des cibles prometteuses en vue du développement de nouvelles thérapies. Le principal projet de ma thèse était de détecter, caractériser et étudier in vitro et in vivo de nouvelles anomalies génétiques récurrentes dans une cohorte de sarcomes inclassés. Ceci nous a permis de détecter par RNA-seq et RT-PCR la fusion HEY1- NCOA2 dans 16 échantillons de sarcomes. L'étude génomique de ces tumeurs nous a permis de montrer que le gène de fusion résultait d'une translocation équilibrée sur le chromosome 8. Les analyses transcriptomiques ont révélé que les tumeurs HEY1-NCOA2 étaient biologiquement très homogènes, et d'identifier les facteurs de transcription GLI1/GLI2 comme potentielles cibles thérapeutiques. Par ailleurs, la recherche de mutations dans les échantillons ne montrant pas de fusion après séquençage a conduit à l'identification d'une nouvelle entité tumorale caractérisée par l'inactivation récurrente de SMARCA4 dans un groupe de tumeurs d'origine thoracique et présentant un pronostic très défavorable. Ces tumeurs, que nous avons appelé "SMARCA4-Deficient Thoracic sarcomas" (SMARCA4-DTS)sont transcriptomiquement apparentées aux tumeurs rhabdoides et aux SCCOHT dans un groupe commun de sarcomes BAF-déficients.


  • Résumé

    Sarcomas with simple karyotype are characterized by the presence of recurrent translocations leading most of the time to the expression of fusion oncogenes or to the misregulation of proto-oncogenes. In other cases, no translocation can be identified, but tumors harbor recurrent simple mutations in key oncogenes or tumor suppressor genes. Those molecular alterations play a critical role in tumor development and progression, and represent major targets for the development of specific therapies. The main project of my PhD was to detect new recurrent molecular abnormalities in a cohort of unclassified sarcomas lacking classical fusion genes, to characterize those genetic events, and to study them in vitro and in in vivo model systems. By using RNA-seq and RT-PCR, we were able to detect HEY1-NCOA2 fusion gene in 16 samples of uncharacterized sarcomas. Genomic profiling of the tumors showed that HEY1-NCOA2 fusion resulted from a balanced translocation on chromosome 8. Transcriptomic analyses enabled to highlight that HEY1- NCOA2 tumors harbored a homogeneous gene signature, and to identify GLI1/GLI2 transcription factors as promising therapeutic targets for this disease. Moreover, looking for mutations in samples showing no relevant fusion genes after sequencing, we were also abl( to identify a new tumor entity characterized by recurrent SMARCA4 inactivations in tumors of thoracic origin and with a very poor outcome. Those tumors, which we proposed to call "SMARCA4-Deficient Thoracic sarcomas" (SMARCA4-DTS), were transcriptomically relatec to malignant rhabdoid tumors and SCCOHT in a common group of "BAF-deficient sarcomas".

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Informations

  • Détails : 1 vol. (289 f.)
  • Annexes : 290 réf. Annexes

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  • Cote : TS (2015) 139
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