Etude de l'espace chimique des modulateurs d'interactions protéine-protéine et leurs applications en chimie biologie

par Mélaine Kuenemann

Thèse de doctorat en Médicament, Toxicologie, Chimie et Environnement

Sous la direction de Olivier Sperandio et de Bruno Villoutreix.


  • Résumé

    Les interactions protéine-protéine (PPI) sont une grande source de cibles thérapeutiques potentielles. Cependant les cibler avec des composés synthétiques représente un défi majeur. L'objectif de cette thèse était de trouver un moyen de surmonter ces défis en étudiant le profil physico-chimique des inhibiteurs de PPI (i. E leur espace chimique). Pour cela, nous avons manuellement collectés les structures, les données pharmacologiques et physico-chimiques des inhibiteurs de PPI (iPPI) dans une base de données appelée iPPI-DB. Puis, nous avons identifié de nouvelles propriétés iPPI à favoriser et ne faisant pas obstacle au processus de développement d'un médicament. En effet, 4 descripteurs spécifiques des iPPI ont été trouvés ne reposant ni sur l'hydrophobicité ni la taille. Ils représentent soit la forme 3D des composés soit la distribution de leurs régions d'interactions hydrophobes/hydrophiles. Cela ouvre de nouvelles pistes de conception des iPPI. Dans une seconde analyse, nous avons validé ces propriétés sur un plus grand jeu de données et évalué les disparités entre les familles PPI. Nous avons montré qu'il est possible d'identifier des classes comparables de cibles PPI en effectuant soit une analyse centrée sur l'espace des ligands soit centrée sur l'espace des cibles. Cette analyse peut aider à caractériser les propriétés physico-chimiques des futurs iPPI en utilisant les profils spécifiques à chaque classe. Enfin, en utilisant un protocole combinant les approches de criblage virtuel ainsi qu'un test de survie cellulaire, nous avons pu identifier 6 composés inhibant l'interaction entre TRAIL et DR5 impliquée dans le VIH (virus de l'immunodéficience humaine).


  • Résumé

    Protein-protein interactions (PPI) represent a wealth of potential therapeutic targets. However targeting them with synthetic compounds represent a major challenge. The aim of this thesis was to find a way to overcome these challenges by studying the physicochemical profile of PPI inhibitors (aka chemical space). We firstly manually collected structures, pharmacological and physicochemical profiles of inhibitors of PPI (iPPI) in a database named iPPI-DB. Then, we identified new iPPI properties to favour and that did not preclude further drug development. Indeed, 4 descriptors were found specific to iPPI and that do not rely on the hydrophobicity and on the size. They represent either the 3D shape of the compounds or the distribution of their hydrophobic/hydrophilic interacting regions. This opens new ways to design and select iPPI. In a second analysis, we further validated these properties on larger datasets and address the disparity between PPI families. We could demonstrate that comparable classes of PPI targets can identified using separately their target- or their ligand-space. This analysis may help to prioritize the desired physicochemical properties of iPPI using class-specific profiles. Finally, using a combination virtual screening and cell viability assay, we were able to identify 6 compounds that inhibit the interaction between TRAIL and DR5 implied in HIV (human immunodeficiency virus).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (255 p.)
  • Annexes : 531 réf.

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  • Cote : TS (2015) 134
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