Etude de la réponse des macrophages à l'infection par Mycobacterium tuberculosis : rôle de la voie purinergique et du microenvironnement

par Laëtitia Petit-Jentreau

Thèse de doctorat en Immunologie B3MI

Sous la direction de Brigitte Gicquel.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les macrophages (MΦ) sont les principales cibles cellulaires de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), le principal agent étiologique de la tuberculose (TB). La réponse immunitaire engendrée par l'infection de Mtb est complexe et repose sur la capacité des MΦ à tuer le bacille ainsi qu'à former une structure caractéristique de la TB appelée le granulome. Décrit comme une structure protectrice en permettant la mise en place d'une réponse immunitaire efficace, le granulome peut également permettre au bacille de disséminer dans l'organisme. L'étude du microenvironnement particulier présent en son centre pourrait expliquer cette dichotomie. L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'impact de celui-ci sur la réponse des MΦ à l'infection par Mtb. Nous avons démontré que l'hydrolyse de l'adénosine triphosphate (ATP) extracellulaire en adénosine monophosphate (AMP) induit une polarisation des MΦ infectés par Mtb vers un phénotype de type réparateur, et ceci via la stimulation du récepteur à l'adénosine Adora2A. In vivo, dans un modèle murin d'infection par Mtb, nous avons pu démontrer que CD73 (l'enzyme permettant la dégradation de l'AMP en adénosine) n'influe pas sur la susceptibilité à l'infection mais permet de limiter le recrutement des neutrophiles au sein des poumons infectés. Enfin, une étude globale regroupant des analyses transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques sur des MΦ humains a pu être mise en place afin de déterminer une signature TB spécifique. Ces résultats soulignent la nécessité de prendre en compte les modifications du microenvironnement dans l'étude des interactions entre Mtb et son hôte.

  • Titre traduit

    Study of macrophage response upon mycobacterium tuberculosis infection : role of the purinergic pathway and the microenvironment


  • Résumé

    Macrophages (MΦ) are the main cellular targets of Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the essential etiologic agent of tuberculosis (TB). Immune response following the encounter with the bacillus is complex and depends on the capacity of MΦ to control the bacteria and to improve the formation of a caracteristic structure of TB called the granuloma. Considered as a protective structure allowing an efficient immune response, the granuloma can also participate in the bacillus dissemination inside the host organism. Study of the granuloma microenvironment could explain this dichotomy. The aim of this thesis is to understand the microenvironment impact on the MΦ response against Mtb. Metabolites of the purinergic pathway could be considered as an example of this particular environment. We have shown that extracellular adenosine triphosphate (ATP) degradation into adenosine monophosphate (AMP) switches MΦ polarization toward an M2-like profile via Adora2A activation during Mtb infection. In vivo, in a mouse model study, we proved that CD73 (enzyme degrading AMP into adenosine) has no impact on the TB susceptibility but limits the neutrophil recruitment in the Mtb-infected lungs. Finally, a study aiming at deciphering the global human macrophage response against Mtb was undertaken. Using transcriptomic, proteomic and metabolomic analysis, a TB signature was obtained in infected MΦ. These results highlight the need to take modifications of the microenvironment into account in order to better understand host-Mtb interactions.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 p.)
  • Annexes : 281 réf.

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  • Cote : TS (2015) 108
  • Bibliothèque : Institut Pasteur (Paris). Centre de Ressources en Information Scientifique (CeRIS) - Bibliothèque.
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