Etude de la diversité des interactions des souches R5 du VIH-1 à CD4 et CCR5 : Conséquences sur l'infectivité des virus et leur susceptibilité aux inhibiteurs de l'entrée

par Philippe Colin

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Bernard Lagane.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (autre partenaire) .


  • Résumé

    CCR5 est un récepteur couplé aux protéines G , qui lie les chimiokines CCL3, CCL4 et CCL5 (R5-CHKs), régule la migration et l'activation des leucocytes, et contribue à l'immunité innée et à l'initiation de réponses immunitaires adaptatives. Le récepteur est également un corécepteur associé à CD4 nécessaire pour l'entrée du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dans les lymphocytes T-CD4 et les macrophages. Les R5-CHKs ont une activité antivirale in vitro, par inhibition stérique de la glycoprotéine d'enveloppe gp120 pour la liaison à CCR5, et par internalisation de CCR5, suggérant qu'elles ont un rôle de barrière naturelle à l'infection in vivo. Nous avons pu montrer comment la multiplicité des formes de CCR5 influence, l'activité antivirale des R5-CHKs, ainsi que la capacité des différentes souches de VIH à infecter leurs cellules cibles. Les R5-CHKs présentent de médiocres activités antivirales alors qu'elles ont de plus hautes affinités pour CCR5 que les gp120, suggérant un échappement viral. Nous avons expliqué cela au fait que le virus va utiliser une conformation de CCR5 découplé de ses protéines G, de faible affinité pour les chimiokines, pour infecter ses cellules cibles. Les différentes populations de CCR5 sont différemment reconnues par différentes gp120, ce qui pourrait influencer l'entrée des virus. Nos résultats mettent en lumière des mécanismes régulant l'évolution des propriétés phénotypiques des virus R5 au cours de l'infection VIH. En particulier, ils démontrent comment les virus exploitent l'hétérogénéité des conformations de CCR5 pour infecter leurs cellules cibles et échapper aux inhibiteurs de l'entrée.

  • Titre traduit

    Diversity in the interaction of different R5-HIV strains to CD4 and CCR5 : Consequences on the viruses infectivity and their sensitivity to entry inhibitors


  • Résumé

    CCR5 is a seven-transmembrane domain G-protein coupled receptor, which binds the chemokines CCL3, CCL4 and CCL5 (R5-CHKs), regulates migration and activation of leukocytes and contributes to the innate immunity and the initiation of adaptative immune responses. The receptor is also a CD4-associated coreceptor required for human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) entry into CD4 T-lymphocytes and macrophages. R5-CHKs have anti-HIV activity in vitro, both by competing with the viral envelope glycoprotein gp120 for binding to CCR5 and by promoting CCR5 downregulation, suggesting that they act as a natural barrier against HIV in vivo. We provide insights into how the multiplicity of CCR5 forms influences the anti-HIV-1 activity of R5-CHKs as well as the ability of HIV-1 variants to infect target cells. We showed that R5-CHKs exert poor antiviral activities, while they have higher affinities for CCR5 than R5 gp120, suggesting a viral escape from inhibition. We explained this in terms of CCR5 adopting a G-protein uncoupled, low-chemokine affinity conformation at the cell surface, which is utilized by R5¬HIV-1 to enter into cells and engaged by R5-chemokines for CCR5 downregulation. We showed that multiple CCR5 populations were differentially recognized by different gp120, which may impact HIV entry. Our results shed light to mechanisms regulating the phenotypic properties of R5 viruses' evolution during HIV infection. In particular, they demonstrated how the viruses exploit the heterogeneity of CCR5 conformations to infect their target cells and escape to viral entry inhibitors

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Informations

  • Détails : 1 vol. (248-39 f.)
  • Annexes : 717 réf.

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  • Cote : TS (2015) 088
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