Etude du rôle pro-oncogénique de la calcineurine dans les leucémies aigües lymphoblastiques

Study of calcineurin pro-oncogenic role in acute lymphoblastic leukemia

• Auteur / Autrice : Francesca Rocchetti
• Direction : Jacques Ghysdael
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et Oncologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Reprogrammation cellulaire

Facteur de transcription Ikaros

Ciclosporine

Calcineurine

Régulation de l'expression des gènes dans la leucémie

Leucémie aigüe lymphoblastique

Résumé

Malgré les avancés thérapeutiques, le pronostic des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) reste mauvais. Notre laboratoire a montré que la calcineurine (Cn) est requise pour le maintien à long terme des LAL-T. Sa délétion est associée à la dérégulation de l'expression de plusieurs gènes, dont TRNP1 et NFIB, qui sont nouveaux dans le contexte des LAL-T. Nous avons montré que la suppression de leur expression a un effet délétère sur les cellules leucémiques de LAL-T in vitro et in vivo. Cn est aussi activée dans les LAL-B BCR-ABL+. Des travaux publiés ont proposé que son inhibition par la cyclosporine A (CsA) sensibilise les cellules leucémiques aux inhibiteurs de BCR-ABL. Nous montrons ici que cette sensibilisation est indépendante de l'inhibition de Cn. En effet, son inactivation génique n'affecte ni le maintien, ni la propagation de ces LAL-B in vivo. In vitro, la CsA sensibilise ces cellules leucémiques aux inhibiteurs de BCR-ABL en présence ou non de Cn. Le pronostic des patients atteints de LAL-B est mauvais lorsqu'ils présentent la délétion du gène codant pour le facteur de transcription Ikaros (IKZF1). Dans un modèle murin de LAL-B combinant BCR-ABL avec la perte d'un allèle de IKZF1 dans le lignage B, now montrons une accélération de l'émergence de la maladie et une dérégulation de gènes préférentiellement exprimés dans les cellules souches/progéniteurs hématopoïétiques précoces. Ceci suggère que la perte d'un allèle de IKZF1 permet la reprogrammation des progéniteurs B, cellules d'origine de ces leucémies, vers un stade plus primitif et indifférencié, augmentant ainsi l'agressivité de la maladie.

Although acute Iymphoblastic leukemia (ALL) cure rates improved in the last decades, outcome for primary resistant and relapsed patients remains poor. Our laboratory showed that calcineurin (Cn) is essential to T-ALL Leukemia Initiating Cells activity. Its deletion is associated with strong anti-leukemic effects and to the deregulation of several genes, including TRNP1 and NFIB, which have never been reported in T-ALL. Here, we demonstrate that silencing of these genes is deleterious to T-ALL cells both in vitro and in vivo, unravelling new actors involved in leukemogenesis. Cn is activated in BCR-ABL+ B-ALL (Ph+ B-ALL) as well and its inhibition by cyclosporin A (CsA) was reported to sensitize leukemic cells to BCR-ABL inhibitors in a mouse model of the disease. We demonstrate here that this sensitization is due to off-target effects of CsA, since Cn genetic deletion did not affect BCR-ABL-induced B-ALL maintenance and propagation in two mouse models of the disease. Moreover, CsA similarly sensitized Cn+ and Cn- leukemic cells to BCR-ABL inhibitors in vitro. The outcome of B-ALL is particularly poor when patients present deletions of IKZF1, the gene encoding the transcription factor Ikaros, which are observed in >800/0 of Ph+ B-ALL cases. Using a mouse model of BCR-ABL-induced B-ALL in which one copy of Ikaros can be specifically deleted in pro-B cells, we observed acceleration of leukemia onset and a stem-cell/early progenitor-like transcriptomic signature. Thus, the loss of one copy of Ikaros allows the reprogramming of the pro/pre-B cell of origin towards a more primitive, undifferentiated state, likely explaining the increased aggressiveness of the disease.