Mécanismes de l'adaptation physiopathologique au cours du syndrome de grêle court : étude chez le rat et l'homme

Pathophysiological mechanisms of adaptation in the short bowel syndrome : study in rats and humans

• Auteur / Autrice : Laura Gillard
• Direction : Francisca Joly Gomez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adaptation (physiologie)

Hypothalamus

Flore intestinale

Neuropeptides

Hormones gastrointestinales

Syndrome du grêle court

Mots clés libres

Colôn résiduel

Adaptation intestinale post-résection

Résumé

Le syndrome du grêle court (SGC) est consécutif à une résection intestinale étendue, principale cause d'insuffisance intestinale, dont le traitement est la nutrition parentérale (NP). En présence d'une partie ou de la totalité du côlon dans la continuité de l'intestin grêle, une adaptation s'installe et permet de diminuer voire de sevrer le patient de la NP. Cette adaptation est caractérisée par des changements morpho-fonctionnels de l'épithélium intestinal résiduel, par l'apparition d'une hyperphagie chez 70% des patients, et par une dysbiose du microbiote intestinal. Le but de ce travail est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires, cellulaires et microbiologiques de l'adaptation physiopathologique dans le SGC. Nous avons mis au point 2 modèles de résection intestinale chez le rat mimant le SGC (IR) en montage digestif en anastomose jéjuno-colique (JC) et jéjuno-iléale (JI). Nous montrons pour la première fois, chez le rat IR JC, une augmentation de l'expression de neuropeptides orexigènes (NPY, AgRP) hypothalamiques et de la ghréline circulante comparé aux rats IR JI. Nous confirmons, l'augmentation des taux circulants de la gjhréline et du PYY chez le patient avec continuité jéjuno-colique. Il semble que l'absence de l'iléon (montage digestif jéjuno-colique) joue un rôle important dans la mise en place des signaux centraux et périphériques qui pourraient être impliqués dans l'hyperphagie. Nous avons mis en évidence l'acquisition de fonctions de l'intestin grêle par le colon résiduel, à savoir: augmentation de la fonction du transporteur SGLT-1 de glucose et de l'expression génique de l'AQP3, transporteur d'eau. Chez les rats IR, nous retrouvons du L-lactate, de l'acétate, du propionate mais pas de butyrate dans les fèces ce qui suggère la présence d'un microbiote dysbiotique. Enfm, le transfert du microbiote d'un patient SGC à risque de développer une encéphalopathie D-lactique chez le rat axénique, nous a permis de montrer que, bien que l'activité fermentaire intestinale soit modifiée, le microbiote transféré conserve des caractéristiques du microbiote du patient SGC à savoir une richesse en Lactobacillus et une absence en C. Leptum. Chez ces rats « humanisés », les taux circulants de GLP-1 et de ghréline et l'expression de SGLT-1 et AQP3 sont augmentés. Enfin, nous n'avons pas retrouvé la modification de neuropeptides hypothalamiques contrôlant la prise alimentaire chez ces animaux. Ces résultats indiquent que le microbiote intestinal du patient avec SGC est impliqué dans l'adaptation morpho-fonctionnelle de l'épithélium colique mais qu'il n'est pas suffisant pour établir le lien avec les neuropeptides hypothalamiques. L'ensemble de ces résultats permettent une meilleure compréhension des mécanismes de l'adaptation intestinale post-résection. Ils suggèrent fortement que le microbiote et le raccourcissement anatomique de l'intestin sont des acteurs importants de l'adaptation.

The short bowel syndrome (SBS), results from a large resection of the small bowel, is the main cause of intestinal failure, which treatment is parenteral nutrition (PN). In the presence of colon in the continuity of the small intestine, an adaptation is iappeared and allows to reduce or to wean the patient from the NP. This adaptation is characterized by morphological and functional changes of the residual intestinal epithelium, by the appearance of hyperphagia in 70% of patients, and dysbiosis of the intestinal microbiota. The purpose of this work is to better understand the molecular, cellular and microbiological adaptation of the pathophysiology in the SGC. We have developed two models of intestinal resection in rats mimicking the SGC (IR) in digestive surgery with jejuno-colic anastomosis (JC) and jejuno-ileal anastomosis (JI). We show for the first time in the IR rat JC, an increased expression of orexigenic neuropeptides (NPY, AgRP) hypothalamic and circulating ghrelin compared to IR JI rats. We confirm the increase in circulating levels of ghrelin and PYY in patients with jejuno-colonic anastomosis. It seems that the absence of the ileum (jejuno-colic digestive assembly) plays an important role in the implementation of the central and peripheral signais that could be involved in hyperphagia. We have demonstrated the acquisition functions of the small intestine by the residual colon : increase in function SGLT-1 glucose transporter and gene expression of the AQP3, water carrier. In IR rats, we find L-lactate, acetate, propionate, butyrate, but not in the feces suggesting the presence of a dysbiotique microbiota. Finally, the transfer of the microbiota of a SBS patient at risk of developing a D-lactic encephalopathy in the germ free rat, allowed us to show that, although the intestinal fermentation activity is changed, the microbiota transferred retains the characteristics of the microbiota SGC patient namely a wealth of Lactobacillus and an absence C. Leptum. In such ''humanized'' rats, circulating levels of GLP-1 and ghrelin and expression of SGLT-1 and AQP3 are increased. Finally, we did not find the change of hypothalamic neuropeptides that control food intake in these animals. These results indicate that the intestinal microbiota of the patient with SGC is involved in the morpho-functional adaptation of the colonic epithelium, but it is not sufficient to establish a link with the hypothalamic neuropeptides. Ail these results allow a better understanding of the mechanisms of post-resection intestinal adaptation. They strongly suggest that the microbiota and the anatomical shortening of the intestine are important actors of adaptation.