Regulation of CD4⁺ memory T cell homeostasis by STAT5 during TCR restimulation

par Sonia Majri

Thèse de doctorat en [Biothérapies et Biotechnologies]

Sous la direction de Michael J. Lenardo et de José Cohen.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .

  • Titre traduit

    Régulation de l'homéostasie des lymphocytes T mémoires CD4 plus par STAT5 durant la restimulation du TCR


  • Résumé

    Les facteurs de transcriptions Signal Transducer and Activator Transcription (STAT) sont essentiels pour la régulation de gènes impliqués dans plusieurs fonctions biologiques, y compris la réponse immunitaire. Nous avons étudié un patient ayant une nouvelle mutation ponctuelle hétérozygote dans le gène STAT5B. Les symptômes cliniques majeurs observés chez ce patient sont thrombocytopénie immune (TPI), lymphadenopathies, concentration élevée en anticorps IgM dans le sérum et hypergammaglobulinémie. Nous avons observé une accumulation anormale de lymphocytes T mémoires effecteurs (LME). Une analyse du transcriptome du patient a permis d'observer une sous-expression des gènes régulés par STAT5. De plus, nous avons révélé que les LME du patient étaient résistants à la mort induite par la restimulation du TCR. Ces résultats démontrent un rôle important et inattendu de STAT5 dans la régulation de l'homéostasie des lymphocytes T mémoires pendant la restimulation du TCR.


  • Résumé

    Signal transducer and activator transcription (STAT) proteins are essential transcription factors regulating gene expression involved in many biological functions especially immune responses. Here we report a patient with a de novo heterozygous missense mutation in STAT5B gene resulting in altered STAT5 transcriptional function. The patient presented with immune thrombocytopenia, lymphadenopathy, splenomegaly, an antibody class switching defect and granulocytosis with necrotizing granulomas. We found a specific dysregulation of CD4+ T cell subsets with an abnormal accumulation of effector memory T (TEM) cells. Transcriptome analysis in patient's T cells revealed a selective downregulation of the STAT5-dependent IL-2 signaling pathway. We found that TEM cells from the patient were resistant to in vitro TCR restimulation-induced cell death. These results demonstrate a key role of STAT5 in memory T cell homeostasis by regulating cell death during TCR restimulation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (109 f.)
  • Annexes : 140 réf.

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  • Cote : TS (2015) 058
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