La protéine liant l'ADN méthylé ZBTB4 localise aux péri-centromères et contrôle la réponse au point de contrôle mitotique

par Audrey Roussel-Gervais

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Pierre-Antoine Defossez.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    La perte de ZBTB4 caractérise les cancers de stade -avancé et favorise la survie des cellules suite aux dommages à l'ADN et la progression métastasique. Mes travaux de thèse ont porté sur l'identification des mécanismes moléculaires associant ZBTB4 au cancer. Ces travaux m'ont permis de montrer que la perte de ZBTB4 induit des défauts de ségrégation des chromosomes. ZBTB4 régule la transcription de gènes du SAC comme BUBRJ, MAD2LI et AuroraB. Ainsi, la perte de ZBTB4 accélère la transition métaphase-anaphase en condition physiologique, ainsi qu'après l'activation du SAC dans des cellules en mitose par traitement au nocodazole, malgré la présence de chromosomes mal alignés. ZBTB4 localise également aux régions péri-centromériques et semble importante pour la transcription des séquences satellites péri-centromériques pendant la mitose. Il est possible que sa localisation aux péri-centromères, ainsi que son rôle dans la transcription des satellites en mitose, jouent un rôle dans la déstabilisation du kinétochore dans les cellules sous-exprimant ZBTB4. De plus, les souris Zbtb4 développent davantage de papillomes que les souris Zbtb4 suite à l'induction de tumeurs de la peau par traitement au DMBA/TPA. Ces éléments viennent confirmer in vivo chez la souris un rôle de ZBTB4 dans la formation des tumeurs. La dérégulation des protéines du SAC, de même que la dérégulation de la transcription des satellites, sont souvent retrouvées dans les cancers et causent de l'aneuploïdie. La perte de ZBTB4 participe à la progression tumorale en favorisant la présence de cellules aneuploïdes, causant de l'instabilité génomique et favorisant la diversité génétique des cellules cancéreuses.

  • Titre traduit

    The methyl binding protein Zbtb4 localizes at pericentromeres and controls the mitotic checkpoint response


  • Résumé

    ZBTB4 is a mammalian transcription factor with Zinc fingers and a BTB/POZ domains, which can bind methylated CpGs, as well as certain unmethylated consensus sequences. ZBTB4 is frequently downregulated in human cancers, for reasons that are unclear. To address the potential role of ZBTB4 we depleted it from human cells in culture, this led to heightened chromosome missegregation, as evidenced by increases in lagging chromosomes, micronuclei, and binucleation. We could detect a defect in the mitotic checkpoint, which was weakened in cells lacking ZBTB4, maybe as a direct consequence of decreased checkpoint protein abundance. To validate our findings in a more physiological setting, we generated mice. Primary Zbtb4⁻/⁻cells show the satine signs of genome instability seen in human cells in culture. The Zbtb4⁻/⁻ animals are viable and fertile, but smaller than their littermates and with reduced organ size. In addition, we report that mice lacking ZBTB4 are more susceptible to DMBA/TPA-induced skin carcinogenesis. Our results show that the epigenetic regulator ZBTB4 is essential for genome stability in mammals. Its loss in cancer cells may be under positive selection because it promotes faster genome evolution in the tumour cells.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (124 p.)
  • Annexes : 318 réf.

Où se trouve cette thèse ?