Evidence For the Requirement of the Vesicular Protein, Rabconnectin-3α, in the Activation and Maturation of the Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Neuronal Network

par Brooke Tata

Thèse de doctorat en Biomolécules, Biologie structurale et thérapeutiques

Sous la direction de Nicolas De Roux.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les neurones GnRH sont les principaux régulateurs de l'axe HPG de la puberté et de la fonction de reproduction normale. La puberté se caractérise par une maturation des circuits neuronaux. Cette période de maturation sexuelle dépend ainsi de profondes modifications de la régulation des connexions synaptiques et de la plasticité des neurones à GnRH. Les mécanismes responsables de ces modifications restent mal compris, mais ceux-ci pourraient dépendre de modifications structurales et de la maturation des neurones à GnRH. On a identifié une mutation dans le gène DMXL2, qui code pour la rabconnectin-3α (rbcn3-α), une protéine d'échafaudage liée à Rab3, qui joue un rôle dans la plasticité synaptique et le relargage de neurotransmetteurs. Rbcn3-α pourrait donc participer à la plasticité et la maturation des neurones à GnRH. Notre objectif a été de caractériser la rôle de rbcn3-a dans les neurones à GnRH. Rbcn3-α est exprimé dans des neurones GnRH. De souris knockout conditionnel de Dmxl2 dans les neurones entraine un retard pubertaire et une infertilité associés à une perte significative du nombre de neurones GnRH. Pour clarifier le rôle de rbcn3-α dans les perturbations neurodéveloppementales de GnRH, nous avons produit des souris Nes-Cre::Dmx12 et GnRH-Cre::Dmx12. On a ainsi montré que les neurones GnRH immatures ne peuvent pas être activés. De souris présentent un déficit de signalisation glutamatergique dans l'hypothalamus et un défaut du contrôles-circadiens de l'ovulation. Rbcn3- α participe à la maturation et l'activation des neurones à GnRH une étape indispensable à l'initiation de la puberté.


  • Résumé

    Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons are the master regulatory output of the hypothalamus-pituitary-gonadal axis for pubertal onset. Puberty is characterized by the maturation of neuronal circuits where synaptic inputs change in the regulation of GnRH neurons to achieve pubertal onset. The mechanisms underlying these modifications remain elusive, but could be linked to the maturation of GnRH neurons. Deviations in the regulation of GnRH neurodevelopment cause pubertal delay and fertility defects. We discovered a complex neurodevelopmental disorder in human patients with a mutation in DMXL2, which encodes a vesicular protein rabconnectin-3α (rbcn3-α). Rbcn3-α is a scaffolding protein important for neuron plasticity and neurotransmitter release and can be a link between neuron plasticity and neurodevelopmental disorders with pubertal defects. Conditional neuronal Dmx12 knock-out mice (Nes::Cre;Dmx12loxp/wt) exhibitpubertal deficits, infertility, and a loss of GnRH neurons. We found loss of neuronal Dmx12 impedes GnRH neuron maturation, where immature GnRH neurons are unable to respond to potent stimuli compounded with disruptions in the circadian timed LH surge. These data indicate immature GnRH morphologies disrupts the functioning of GnRH neuronal networks. Moreover, Nes::Cre;Dmx12loxp/wt mice have decreased hypothalamic VGluT2 and increased NMDAR1 mRNA. Cre-dependent viral filling of GnRH neurons in GnRH::Cre ' Dmx12wt/wt mice showed rbcn3-a-containing terminals contact GnRH dendritic spines associated with VgluT2 terminals, and in the GnRH soma. We demonstrate rbcn3-a as a key regulator of pubertal onset and the maturation and activation of GnRH neurons.

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  • Détails : 1 vol. (320p.)

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  • Cote : TS (2015) 051
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