Développement de modèles de pré-mélanome : mise en évidence de facteurs impliqués dans l’initiation du mélanome

par Florence Laugier

Thèse de doctorat en Hématologie et Oncologie

Sous la direction de Nicolas Dumaz.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le mélanome est un cancer de la peau ou des muqueuses induit par la transformation des mélanocytes. C'est le 8ème cancer le plus fréquent en France et contrairement à la plupart des autres cancers, il touche fréquemment une population jeune. Lorsqu'il atteint un stade métastatique, le taux de survie à 5 ans est très faible, de 10 % à 25%. Actuellement, à ce stade, il existe peu de traitements et beaucoup sont sujets à des phénomènes de résistance. Dans une première partie, nous avons étudié, dans les mélanocytes et les mélanomes, les mécanismes de régulation de la voie PI3K/AKT/mTOR, impliquée notamment dans la prolifération et la survie cellulaire. Nous avons mis en évidence un mécanisme de rétrocontrôle impliquant le complexe mTORC2 qui permet la réactivation d'AKT suite à l'inhibition de PI3K. En raison de ce mécanisme, l'inhibition simultanée de PI3K et des deux complexes mTOR est nécessaire pour inhiber de façon prolongée la voie PI3K/AKT/mTOR et bloquer ainsi la prolifération des mélanocytes. Ce mécanisme de régulation implique RICTOR, une protéine du complexe mTORC2. Nous avons montré que l'amplification du locus de RICTOR est fréquente (43%) dans les mélanomes et que la surexpression de RICTOR coopère avec l'oncogène NRAS pour stimuler la prolifération des cellules de mélanome. Dans une seconde partie, nous avons étudié l'activité oncogénique de KIT, un récepteur fréquemment altéré dans les mélanomes acraux, muqueux et CSD (chronic sun damaged). Nous avons mis en évidence la coopération entre l'hypoxie modérée (3% d'02) et la mutation L576P de KIT pour transformer les mélanocytes. Cette coopération implique l'inhibition de MITF par l'hypoxie et HIF1a. Cette inhibition de MITF induit par ailleurs un phénotype de cellules initiatrices de mélanome (CIM) des cellules transformées. Enfin les activateurs de la voie de l'AMPc et de MITF inhibent la prolifération et le phénotype de CIM des cellules transformées.

  • Titre traduit

    Development of pre-melanoma models : highlighting factors involved in melanoma development


  • Résumé

    Melanoma is a skin or mucosal cancer induced by melanocytes transformation. It is the 8th most frequent cancer in France and unlike most cancers it is frequent in young adults. At a metastatic stage, the five-years overall survival is low (10% to 25 %). Currently, few treatments are available at this stage and many are subject to resistance. In a first part, we have studied the mechanisms regulating the PI3K/AKT/mTOR pathway in melanocytes and melanoma. The PI3K/AKT/mTOR pathway is involved in tell survival and proliferation. We have discovered a feedback mechanism involving mTORC2, which reactivated AKT following PI3K inhibition. Targeting several points of the PI3K/AKT/mTOR pathway was necessary to prevent this feedback mechanism and efficiently inhibit melanocyte proliferation. RICTOR, a protein of the mTORC2 complex, is involved in this feedback. We found frequent RICTOR locus amplification (43%) in melanoma and showed that RICTOR overexpression cooperated with NRAS oncogene to stimulate melanoma tell proliferation. In a second part, we have studied oncogenic properties of KIT, a receptor frequently altered in acral, mucosal and CSD (chronic sun damaged) melanoma. We have shown that moderate hypoxia (3% 02) cooperated with KIT L576P mutation to transform melanocytes. This cooperation involved MITF inhibition by hypoxia and HIF1a. Low MITF level induced a melanoma initiating cells (MIC) phenotype of the transformed cells. Finally, cAMP and MITF activators limited transformed melanocytes proliferation and MIC phenotype.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (194 p.)
  • Annexes : 389 réf.

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  • Cote : TS (2015) 014
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