In search of monogenic forms of lupus : description of a new monogenic inflammatory autoimmune syndrome

par Nadia Jeremiah

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Frédéric Rieux-Laucat.

Soutenue le 03-11-2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) .

Le président du jury était Pauline Soulas-Sprauel.

Le jury était composé de Frédéric Rieux-Laucat, Pauline Soulas-Sprauel, Zahir Amoura, Sandra Pellegrini.

Les rapporteurs étaient Zahir Amoura, Sandra Pellegrini.

  • Titre traduit

    Recherche de gènes monogéniques à l'origine du Lupus : description d'un nouveau gène responsable d'un syndrome auto-immune inflammatoire


  • Résumé

    Le Lupus est une maladie systémique auto-immune complexe, caractérisée notamment par la perte de tolérance vis-à-vis d’antigènes nucléaires, qui affecte majoritairement les femmes à l’âge adulte. Cette maladie est hétérogène tant du point de vue clinique que génétique, ce qui a considérablement limité les progrès dans la compréhension de sa pathogénèse. Dans ce projet, nous avons mis à profit la technologie de séquençage de nouvelle génération de type « Whole Exome Sequencing (WES)» pour explorer la génétique du Lupus à l’échelle de familles individuelles. De plus, nous avons centré notre étude sur des formes à début pédiatrique qui sont cliniquement plus sévères que les formes adultes. Nous avons fait l’hypothèse que ce sous-groupe de patients devrait être enrichi en formes monogéniques. Nous avons ainsi inclus dans cette étude des cas familiaux de lupus ou des familles dans lesquelles il existait un patient lupique et des apparentés atteints de pathologies auto-immunes. Un séquençage WES a été réalisé dans ces familles et la validation des gènes identifiés par cette stratégie a fait l’objet de ce travail. Nous avons découvert une mutation hétérozygote gain de fonction du gène TMEM173 qui code STING, un adaptateur clé dans la signalisation de la détection des ADNs cytosoliques et la production d’interféron de type-I (IFN-I). Quatre membres de cette famille porteurs de la mutation présentent une pathologie auto-inflammatoire et auto-immune, dont un cas de Lupus, avec une expression clinique hautement variable. Une modélisation structurale in silico de la forme mutée prédisait initialement une stabilisation de la forme dimérique de STING avec pour conséquence possible une activation constitutive. En accord avec ces données, nous avons montré, en absence du ligand naturel, une activité constitutive de la forme mutée de STING exprimée dans une lignée cellulaire, ainsi qu’une localisation spontanée dans l’appareil de Golgi des fibroblastes de patients indiquant un état activé. Corrélativement, nous avons observé une concentration sérique élevée d’IFNa chez les patients ainsi qu’une signature transcriptionnelle fortement augmentée d’un panel de gènes induits par les IFN-I. A la suite de cette découverte, nous avons identifié de nouvelles mutations activatrices de STING chez des patients atteints de pathologies vasculaires et de fibroses pulmonaires sévères en relation avec un syndrome inflammatoire, et deux patients ont pu recevoir un traitement ciblant l’inhibition de la voie des IFN-I. Ce travail a permis de mettre en lumière le rôle clé de STING dans l’homéostasie du système immunitaire chez l’homme et de mieux comprendre la physiopathologie de maladies inflammatoires et auto-immunes, motivant la mise en place d’un traitement spécifique chez les patients. Au-delà de cette découverte importante pour ces malades, ce travail suggère que des variants rares et délétères permettent de décrire les causes génétiques de maladies auto-immunes dites complexes.


  • Résumé

    Lupus is a complex systemic autoimmune disease characterized by a loss of tolerance to nuclear antigens predominantly afflicting women of childbearing age. The disease is both clinically and genetically heterogeneous and this has greatly limited progress in understanding disease pathogenesis. In this project, we utilize next generation sequencing technology such as “Whole Exome Sequencing (WES)” to explore the genetics of lupus at the level of individual families. Furthermore, we focused on a rare subgroup of lupus patients, which develop the disease in childhood and usually present with a more severe clinical phenotype compared to the adult-onset form. We hypothesized that this subgroup would be enriched for monogenic forms of the disease. Thus, we recruited several families with early-onset in the proband and at least one other familial member presenting with lupus or associated autoimmune disease. WES was performed and the validation of the gene identified by this strategy is described. We identified a familial gain of function dominant mutation in TMEM173, encoding STING, a key adaptor molecule in the cytosolic DNA sensing pathway and Type-I interferon (IFN-I) production. The four affected family members demonstrate a systemic inflammatory and autoimmune condition, including lupus, with variable clinical expression. Structural modeling initially predicted a stabilized dimerization of the mutant STING and thereby a constitutive activation. In agreement with this, we found that the STING mutant spontaneously localizes in the Golgi of patient fibroblasts, and is constitutively active in the absence of its ligand in vitro. Accordingly, we observed elevated serum interferon activity and a IFN-I signature in peripheral blood. We have also identified several other patients with activating STING mutations presenting with vascular inflammation and or pulmonary fibrosis, and two patients received a treatment targeting the IFN-I signaling pathway. This discovery highlights the key role of STING in human immune homeostasis and its implication in severe inflammatory and autoimmune diseases, leading to new and more specific therapeutical approaches. Beyond these important findings with regards to patients, this work suggests that rare deleterious variants can describe the genetic cause of autoimmune pathologies previously defined as complex diseases.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 03-11-2018

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque électronique. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
  • Bibliothèque : Université Paris 13 (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis). Bibliothèque universitaire.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.