Contributions statistiques à l’étude des cinétiques du vivant : application à la perfusion et au paludisme

par Rebecca Bauer

Thèse de doctorat en Biostatistique

Sous la direction de Yves Rozenholc et de Charles-André Cuenod.

Soutenue le 24-11-2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale de Sciences mathématiques de Paris Centre (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) .


  • Résumé

    Notre travail constitue une contribution au développement de méthodes statistiques pouvant aider à la compréhension de deux phénomènes biologiques quantifiables au travers de données provenant d’examens médicaux. Le premier de ces deux phénomènes biologiques est la microcirculation dans le système de circulation sanguine générale, le deuxième est la sensibilité de souches de parasite, liés au paludisme, pour une molécule thérapeutique. L’objectif est d’extraire des informations, à partir des observations, pour aider les praticiens à interpréter de manière plus objective les données issues d’examens médicaux. Le dispositif médical qui existe aujourd’hui pour visualiser la microcirculation est composé d’un outil d’imagerie dynamique et d’une injection de produit de contraste. Les données recueillies sont des séries spacio-temporelles d’images volumiques. Pour un volume donné, et une unité de l’image, nous avons accès à des observations dépendant des temps de l’examen médical. Une telle série de nombre est couramment appelée rehaussements tissulaires. Le premier objectif de cette thèse fut de modéliser une série de rehaussements tissulaires à l’aide d’un modèle de convolution non paramétrique. Le produit de convolution dépend d’une constante inconnue, d’une fonction de survie inconnue et du rehaussement tissulaire observée dans l’artère afférente au voxel étudié. Nous avons modélisé le produit entre, la constante et la fonction de survie, à l’aide d’un mélange de lois Gamma à poids positifs. L’estimation des paramètres des lois Gamma ainsi que des poids positifs est réalisée à l’aide d’un algorithme itératif que nous avons développé qui visent à minimiser le critère des moindres carrés associé. Cet algorithme est basé sur un test de positivité et de négativité qui avait été développé par Yannick Baraud, Sylvie Huet et Béatrice Laurent. Un des moyens de surveiller la résistance des souches de parasite aux molécules thérapeutiques est d’étudier l’activité ex-vivo du parasite pour différentes concentrations de molécule. Pour un patient et une molécule thérapeutique donnée, l’activité du parasite est mesurée à l’aide de tests isotopiques, les observations associées à ses mesures sont généralement appelées effets et elles dépendent des concentrations de la molécule testée. La mesure de référence pour la surveillance est la concentration de molécule permettant d’inhiber 50% de l’activité du parasite. L’hypothèse généralement établie est qu’un patient est infecté par une souche détectable de parasite. Certains biologistes émettent l’hypothèse que des patients sont infectés par plus d’une souche de parasite. Nous avons modélisé les effets d’une molécule thérapeutique pour un échantillon de sang contenant deux souches de parasites de sensibilité différentes à l’aide d’un modèle de régression non-linéaire admettant quatre paramètres et mis en place un algorithme d’estimation des paramètres. Dans un deuxième temps nous nous sommes intéressés à établir un critère de sélection permettant d’établir, à partir des données observées, si un patient est infecté par une souche détectable de parasite ou deux souches de parasites ayant une sensibilité différente pour la molécule thérapeutique.


  • Résumé

    Our work is a contribution to the development of statistical methods to assist in the understanding of two biological quantifiable phenomena through data from medical examinations. The first of these two biological phenomena is microcirculation in the general bloodstream system, the second is the sensitivity of parasite strains associated with malaria, for a therapeutic molecule. The goal is to collect information, extract from observations, to help physician to interpret more objectively/accurately the data collected from medical examinations. The medical device that exists today to display microcirculation is composed of a dynamic range imaging tool and injection of a contrast agent. The data collected are space-time series of volume images. For a given volume, and a unit of the image, we have access to observations dependant of medical examination times. Such a series of number is commonly known as « tissue enhancements ». The first objective of this thesis was to model a series of tissue enhancements using a non-parametric convolution model. The convolution product depends on an unknown constant, an unknown survival function and tissue enhancement observed in the artery afferent to the studied voxel. We have modeled the product between the constant and survival function, using a mixture of Gamma survival function with positive weight. The estimate of the parameters of Gamma and positive weight is performed using an iterative algorithm that we developed that aim to minimize the criterion of least squares associated. This algorithm is based on a non negativity test and non positivity that had been developed by Yannick Baraud, Sylvie Huet and Béatrice Laurent. One way to monitor the resistance of the parasite strains to the therapeutic molecules is to study the ex-vivo activity of the parasite for different concentrations of molecules. For a patient and a given therapeutic molecule, the activity of the parasite is measured using isotopic tests, observations related to these measures are generally reffered to as effects and are dependant of the concentrations of the tested molecule. The reference measurement for monitoring is the molecule concentration enabling to inhibit 50 % of the activity of the parasite. The assumption is generally established that a patient is infected with a detectable strain of parasite. Some biologists are making assumptions that patients are infected with more than one strain of parasite. We have modeled the effects of a therapeutic molecule in a sample of blood containing two different sensitivity of parasite strains using a nonlinear regression model assuming four parameters and set up a parameter estimation algorithm. In a second step we have been interested in developing a selection criteria for establishing, from observed data, if a patient is infected with a detectable strain of parasite or two parasite strains that have different sensitivity to the therapeutic molecule.


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