Le retard de croissance intra-utérin et la grande prématurité : impact sur la mortalité et les morbidités à court et à moyen terme

par Mayass El Ayoubi

Thèse de doctorat en Epidémiologie

Sous la direction de Jennifer Zeitlin.

Soutenue le 17-11-2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) et de Centre de recherche épidémiologies et biostatistique Sorbonne Paris Cité / CRESS (laboratoire) .

Le président du jury était Jean Bouyer.

Le jury était composé de Jennifer Zeitlin, Jean Bouyer, Delphine Mitanchez, Catherine Arnaud, Jean-Christophe Rozé, Christophe Vayssière.

Les rapporteurs étaient Delphine Mitanchez, Catherine Arnaud.


  • Résumé

    Contexte: Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) désigne l’incapacité du fœtus à atteindre son potentiel de croissance déterminé génétiquement en raison de diverses causes. Il est défini le plus souvent par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile pour l’âge gestationnel sur les courbes néonatales. Ce travail de thèse a comme objectif de répondre aux questions non-résolues sur la définition et les conséquences du RCIU dans le contexte de la grande prématurité: (1) Quelle est la meilleure définition du RCIU à utiliser pour identifier les enfants à risque ? (2) Quels sont les risques de mortalité et de morbidités néonatales respiratoires et neurologiques associés au RCIU et existe-t-il des interactions avec les pathologies de la grossesse responsables de cette naissance très prématurée ? (3) Quel est l’impact du RCIU sur le devenir neuro-développemental à 2 ans, en particulier chez les enfants nés extrêmement prématurément ? Méthodes: Nous avons utilisé deux sources de données. L’étude MOSAIC (Models for OrganiSing Access to Intensive Care for Very Preterm Babies in Europe) est une étude européenne en population qui porte sur l’ensemble des naissances survenues entre 22 et 31 semaines d’aménorrhée en 2003 dans dix régions européennes. Les enfants ont été suivis jusqu’à la sortie d’hospitalisation (population d’étude : 4525 enfants). La deuxième source est une cohorte d’enfants nés avant 27SA qui ont été hospitalisés dans le service de réanimation néonatale à l'hôpital de Port-Royal de 1999 à 2008 et qui ont eu un examen pédiatrique et une évaluation selon l’échelle de Brunet-Lézine qui inclut quatre domaines du développement global de l’enfant : la motricité globale, la motricité fine, le langage et l’interaction sociale (445 enfants admis, 268 enfants suivis à 2 ans). Résultats: Dans les deux populations, les risques de décès et de dysplasie broncho-pulmonaire étaient plus élevés pour les enfants ayant un poids de naissance <10éme percentile des courbes néonatales, mais également pour des enfants avec un poids plus élevé (entre le 10éme et le 24éme percentile des courbes néonatales ou <10ème percentile des courbes fœtales). Par contre, il n’y avait pas de lien entre les complications neurologiques et le faible poids, ni d’interaction avec les pathologies de la grossesse. Le RCIU était associé à un risque élevé du retard neurocognitif à deux ans d’âge corrigé chez les extrêmes prématurés, surtout dans le domaine de la motricité fine et de l’interaction sociale mais pas dans le domaine du langage et de la motricité globale. Nous n’avons pas trouvé d’association entre le RCIU et le risque d’infirmité motrice cérébrale à deux ans d’âge corrigé. Conclusions: L’utilisation du 10ème percentile des courbes néonatales n’est pas adaptée pour identifier l’impact du RCIU chez les grands prématurés ; l’utilisation de multiples seuils ou de courbes de croissance fœtale est nécessaire. Le RCIU accroit les risques de mortalité et de dysplasie broncho-pulmonaire, mais n’est pas associé aux lésions cérébrales sévères ; ces associations sont observées dans différents contextes périnatals (pathologies vasculaires et infectieuses, et naissances à des âges gestationnels très précoces). Le RCIU représente un facteur pronostic défavorable pour le neuro-développement à moyen terme. Nos résultats soulèvent de nouvelles questions sur le suivi adapté pour les enfants ayant un RCIU après leur sortie de l’hôpital et aussi sur les éventuels mécanismes biologiques pouvant expliquer les liens entre le RCIU avec une morbidité respiratoire et certains domaines du développement neurocognitif à moyen terme.

  • Titre traduit

    Intrauterine growth restriction and very preterm birth : impact on mortality and short and medium-term morbidity


  • Résumé

    Background: Intrauterine growth restriction (IUGR) refers to the inability of the fetus to achieve its genetically determined growth potential due to various causes. Most often, it is defined by a birth weight less than the 10th percentile for gestational age using neonatal growth curves. This thesis aims to answer unresolved questions about the definition and consequences of IUGR in the context of very preterm birth: (1) what is the best definition of IUGR for identifying children at risk? (2) What are the risks of mortality and neonatal respiratory and neurological morbidity associated with IUGR and are there interactions with the underlying pregnancy complications responsible for the very preterm birth? (3) What is the impact of IUGR on neurodevelopmental at 2 years, especially for children born extremely preterm ? Methods: We used two data sources. The MOSAIC study (Models for Organising Access to Intensive Care for Very Preterm Babies in Europe) is a European population-based study that included all births occurring between 22 and 31 weeks of gestation in 2003 in ten European regions. The children were followed until hospital discharge (study population = 4525 infants). The second source is a cohort of children born before 27 weeks of GA who were hospitalized in the neonatal intensive care unit at the Port Royal Hospital from 1999 to 2008 and had a pediatric examination and Brunet-Lézine (BL) neurodevelopmental assessment at 2 years of corrected age (445 children in the cohort, 268children followed at 2 years). The BL assessment includes four areas of child development: gross motor, fine motor, language and social interaction skills. Results: In both populations, the risk of death and bronchopulmonary dysplasia were higher for children with a birth weight <10th percentile of neonatal growth curves but also for children with a higher birth weight (between the 10th and the 24th percentile of neonatal growth curves or <10th percentile of fetal growth curves). In contrast, there was no link between neurological complications and low birth weight and no interactions with pregnancy complications. IUGR was associated with neurocognitive delay among extremely preterm children evaluated at two years of corrected age, especially for fine motor and social interaction skills, but not for language and gross motor skills. We did not find any association between IUGR and the risk of cerebral palsy at two years of corrected age. Conclusions: The use of the 10th percentile of neonatal growth curves is not suitable for identifying the impact of IUGR in very preterm infants; using higher thresholds or fetal growth curves is necessary. IUGR increased the risks of mortality and bronchopulmonary dysplasia, but was not associated with severe brain damage; these associations are observed in multiple clinical contexts (vascular and infectious pregnancy complications, and births at very early gestational ages). IUGR is a risk factor for poor medium-term neuro-development. Our results raise new questions about the appropriate surveillance for children with IUGR after discharge from the hospital and also about possible biological mechanisms that could explain the relationship between IUGR and respiratory morbidity and neurocognitive development.

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