Deciphering the genetic bases of early onset epileptic encephalopathies

par Giulia Barcia

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Rima Nabbout.

Soutenue le 15-01-2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) .

Le président du jury était Federico Vigevano.

Le jury était composé de Rima Nabbout, Federico Vigevano, Pierre Szepetowski, Sylvie Nguyen, Stéphanie Baulac, Patrick Van Bogaert.

Les rapporteurs étaient Pierre Szepetowski, Sylvie Nguyen.

  • Titre traduit

    Identification des bases génétiques des encephalopathies épileptiques


  • Résumé

    Introduction : Les encéphalopathies épileptiques (EE) constituent un groupe de pathologies où l’activité épileptique (répétition des crises épileptiques et/ou anomalies électroencéphalographies) est responsable d’une atteinte cognitive, sensorielle et motrice. Les EE sont définies selon leurs caractéristiques cliniques et EEG dans la classification élaborée par Ligue Internationale contre les Epilepsies (Berg et al. 2010). La distinction en différentes formes d’EE selon le phénotype clinique-EEG reflète des mécanismes physiopathologiques différents. Une base génétique est suspectée comme étant responsable de la majorité des cas d’EE. Méthodes : Ce travail débute d’une analyse clinique avec la constitution des groupes homogènes de patients grâce un phénotypage extensif. Des nouvelles techniques de séquençage à haut débit ont été appliquées à l’étude des cohortes homogènes des patients atteints d’EE afin de mieux en comprendre les bases génétiques. Résultats : Cette approche nous a permis d’identifier, à partir d’une cohorte de patients atteints de crises focales migrantes du nourrisson (MFSI), KCNT1 comme le gène impliqué dans plus de la moitié des cas de MFSI. Nous avons identifié également un autre gène, QARS, impliqué dans une forme familiale des MFSI associée à une microcéphalie progressive. Nous avons analysé les caractéristiques électro-cliniques des patients porteurs d’une mutation du gène STXBP1 permettant de mieux détailler le phénotype associé à ces mutations et de préciser donc, quels patients sont candidats à l’étude de ce gène. Enfin, nous avons décrit un cas d’épilepsie myoclono-astatique chez lequel une mutation du gène CHD2 a été identifiée. Conclusions : L’interaction dynamique et réciproque entre clinique et génétique constitue une approche fondamentale pour mettre en place des études génétiques rationnelles et ciblées et afin de pouvoir détecter, comprendre et interpréter les résultats génétiques dans des maladies rares, les EE, pour lesquelles nous ne disposons pas de larges familles “multiplex”. Une fois une anomalie génétique identifiée, le “retour à la clinique” est indispensable afin de pouvoir détailler le phénotype électroclinique associé à chaque anomalie génétique.


  • Résumé

    Introduction: Epileptic encephalopathies (EE) are a group of conditions in which cognitive, sensorial, and motor functions deteriorate as a consequence of epileptic activity (recurrence of epileptic seizures and EEG abnormalities) (Nabbout, 2003). EE are classified according to clinical and EEG features in the «Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009» (Berg et al. 2010). The distinction of different forms of EE according to the electro-clinical phenotype reflects different pathophysiological mechanisms. A genetic basis is supposed to cause the majority of EE. Methods: This work starts from the clinics with the constitution of homogeneous cohorts of patients affected by EE. The new technics of next generation sequencing have been applied to the study of homogeneous cohorts of patients with EE in order to gain insight into their genetic bases and pathophysiological mechanisms. Results: This approach allowed the identification of KCNT1 as the major gene causing migrating focal seizures of infancy (MFSI) in more than half of patients. We also identified QARS as a gene involved in a familial form of MFSI with a progressive microcephaly.
We finally analyzed electro-clinical phenotype of patients with STXBP1 mutations in order to better detail their phenotype and better select patients who are candidate to STXBP1 analysis. Finally, we reported a patient affected by myoclonic astatic epilepsy and harboring a CHD2 gene mutation. Conclusions: The dynamic and reciprocal interaction between clinics and genetics constitutes a necessary approach to target genetic studies and to gain insight into genetic and pathophysiological mechanisms of rare conditions such as EE, where large “multiplex” families are lacking. Once a genetic abnormality identified, it is essential to come back to clinics in order to detail the electroclinical phenotype associated with a genetic abnormalities and to performed genotype-phenotype correlations.

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