Propriétés de reconnaissance antigénique des lymphocytes T régulateurs CD4+ FOXP3+

par Mélanie Lalfer

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de David Alexandre Gross.

Soutenue le 17-09-2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) .

Le président du jury était Bruno Lucas.

Le jury était composé de David Alexandre Gross, Bruno Lucas, Christine Bourgeois, Gilles Marodon, Antonio Ferreira Bandeira, Bruno Canque.

Les rapporteurs étaient Christine Bourgeois, Gilles Marodon.


  • Résumé

    Les lymphocytes T régulateurs CD4+Foxp3+ (Treg) sont indispensables au contrôle des cellules T auto-réactives et au maintien de la tolérance immune en périphérie. Ils sont sélectionnés positivement dans le thymus, possèdent un répertoire TCR extrêmement diversifié suggérant une reconnaissance d’antigènes variés, requièrent une signalisation continue via leur TCR pour maintenir leurs fonctions en périphérie, fonctions qu’ils exercent avec une certaine spécificité de tissu. Ils contrôleraient donc spécifiquement les lymphocytes T auto-réactives en reconnaissant comme eux des antigènes du soi. Mon travail de thèse s’est articulé autour de deux axes visant à revisiter ce paradigme de l’autoréactivité des Treg, un point essentiel qui concerne les propriétés de reconnaissance antigénique de ces cellules. Afin de ne pas biaiser nos résultats avec des TCR artificiels, non issus de Treg, nous avons choisi d’étudier les Treg polyclonaux de souris normales. Dans une première série d’expériences, nous avons pu montrer que l’activation de lymphocytes T auto-réactifs anti-mâle dans une souris mâle conduisait à un remodelage du répertoire TCR des Treg, avec un usage préférentiel des Vβ5 et Vβ12. L’absence d’amplification clonale ainsi que des données récentes de la littérature démontrant l’amplification de sous-populations de Treg par des rétrovirus endogènes au cours de réponses immunitaires chroniques, nous ont conduit à conclure que l’activation de lymphocytes T auto-réactifs pourrait réactiver des rétrovirus endogènes et donc l’expression de super-antigènes capables d’amplifier les Treg portant certains Vβ. Dans le second volet de mon travail de thèse, nous avons caractérisé le niveau d’autoréactivité des Treg in vivo. En procédant à une comparaison systématique avec des Treg ayant des niveaux d’allo-réactivité différents et connus, nous avons montré que, de manière inattendue, les Treg polyclonaux possèdent un niveau étonnamment faible d’autoréactivité. Seule une fraction d’entre eux était capable de recevoir un signal TCR et des expériences de quantification ont révélé que cette fraction de cellules auto-réactives ne devait pas excéder 1% du répertoire total des Treg. L’ensemble de nos résultats suggèrent donc que les Treg sont faiblement réactifs en périphérie et/ou sont dirigés contre des antigènes endogènes rarement représentés.


  • Résumé

    No abstract available

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