Formulation et caractérisation d'une forme buccale mucoadhésive thermogélifiante pour administration de sulfate de salbutamol

par Ni Zeng

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Gilles Dumortier et de Vincent Boudy.

Soutenue le 21-04-2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) et de Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé / UTCBS (laboratoire) .

Le président du jury était Hatem Fessi.

Le jury était composé de Gilles Dumortier, Vincent Boudy, Hatem Fessi, Florence Agnely, Sébastien Lecommandoux, Marc Maury.

Les rapporteurs étaient Florence Agnely, Sébastien Lecommandoux.


  • Résumé

    Le traitement de l’asthme concerne une large population et fait appel très majoritairement à une administration par voie pulmonaire. Cette voie présente certains inconvénients qui pourraient être palliés par le recours à la voie buccale comme envisagé dans cette étude, avec une amélioration attendue de la compliance et de la biodisponibilité. Aussi ce travail a eu pour objectif de développer et caractériser une formulation mucoadhésive thermogélifiante à base de salbutamol. Au regard des contraintes liées à la voie buccale et à la prise en charge du traitement de l’asthme aigu, les principales propriétés pharmacotechniques attendues pour optimiser la biodisponibilité de cette formulation ont été : (i) une gélification optimale autour de 30°C après pulvérisation pour faciliter notamment l’administration ; (ii) des propriétés mécaniques et mucoadhésives importantes pour assurer un maintien de la forme au site d’absorption ; (iii) une cinétique de libération compatible avec le traitement de la phase aigüe de la pathologie. Le choix des excipients a été défini afin d’avoir la plus grande innocuité de la formulation finale. Les travaux expérimentaux ont mis en évidence l’intérêt de certaines techniques innovantes pour la caractérisation de ce type de formulation comme notamment l’étude de libération à l’aide de l’appareil de dissolution à flux continu, la détermination de la cytotoxicité par microscopie holographique digitale et l’évaluation de la mucoadhésion in vitro et in vivo par imagerie. Les résultats ont aussi permis de proposer des modèles mathématiques pour l’interprétation des mécanismes de libération du salbutamol et quantifier l’importance des phénomènes de diffusion et d’érosion. Les conclusions de cette étude sont favorables à la poursuite du développement en vue d’une commercialisation.

  • Titre traduit

    Formulation and characterization of a thermogelling mucoadhesive buccal form for salbutamol sulfate administration


  • Résumé

    The treatment of asthma concerns a large population and generally necessitates an administration by the pulmonary route. This route has some drawbacks which could be overcome by the buccal route, like considered in this study expecting an improvement of the compliance and the bioavailability. The aim of this work was to develop and characterize a thermogelling mucoadhesive formulation containing salbutamol sulfate. The main properties of the formulation were: (i) thermogelation around 30°C to facilitate the administration by spray; (ii) strong mechanical properties and high mucoadhesive strength to maintain the formulation in situ; (iii) drug release kinetics adapted to the treatment. The excipients were selected with regard to the final formulation safety. The experimental work emphasized the great interest of certain techniques in the characterization of this kind of formulation, for example the drug release study using flow through apparatus, the cytotoxicity study using digital holographic microscopy and also the mucoadhesion study by in vivo imaging. The use of mathematical models provided a relevant understanding of drug release mechanisms. The conclusion of this study is favorable to a further development of the project for a future marketing.

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