Évaluation de mécanismes potentiellement impliqués dans les lésions de la substance blanche après un traumatisme crânien : un rôle pour la Poly (ADP-Ribose) Polymérase ?

par Angelo Hanbum Cho

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Catherine Marchand et de Valérie Besson.

Soutenue le 08-01-2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) .

Le président du jury était Carine Ali.

Le jury était composé de Catherine Marchand, Valérie Besson, Carine Ali, Philippe Garnier, Jérôme Badaut, Françoise Dantzer.

Les rapporteurs étaient Philippe Garnier, Jérôme Badaut.


  • Résumé

    Le traumatisme crânien (TC) représente un des problèmes majeurs de santé publique, pour lequel à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement. Le TC induit une neuro-inflammation délétère qui pourrait contribuer à l’apparition des lésions de la substance blanche (SB). Ces dernières sont à l’origine de lourdes conséquences neurologiques chez les patients victimes de TC. Néanmoins, très peu d’études se sont intéressées à ces lésions bien que plus sévères que les lésions de la substance grise. Ainsi une meilleure connaissance de leur évolution et des causes devient indispensable. L’hyperactivation de la poly(ADP ribose)polymérase (PARP) joue un rôle délétère dans les conséquences post-traumatiques, notamment sur la neuro-inflammation. Ainsi son inhibition pourrait être bénéfique le développement des lésions de la SB. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail a été d’évaluer le rôle de la PARP dans les lésions de la SB dans un modèle expérimental de TC induit par impact cortical contrôlé chez la souris. Dans une première partie, nous avons étudié l’évolution de la démyélinisation dans le corps calleux, une structure riche en SB, entre 6 heures et 3 mois post-TC. Parallèlement, les évolutions de la lésion cérébrale, des déficits sensorimoteurs, de la neuro-inflammation et de l’œdème cérébral ont été étudiées. Le TC induit (1) une démyélinisation dès 7 jours et au moins jusqu’à 3 mois post-TC, précédée par (2) une lésion cérébrale entre 24 et 72 heures suivie par une cicatrisation, (3) une neuro-inflammation entre 6 heures et 7 jours et (4) un œdème cérébral entre 6 et 72 heures post-TC. De plus, le TC induit des déficits sensorimoteurs à 6 heures et 3 mois. Ces résultats montrent que ce modèle est adapté pour étudier les lésions de la SB post-TC, et que la neuro-inflammation et l’œdème cérébral pourrait être impliqués dans la démyélinisation. Dans une deuxième partie, nous avons étudié le rôle de la PARP dans les lésions de la SB suite à TC à l’aide de souris knockout (KO) et wild-type (WT) pour le gène de la PARP. Nous avons mis en évidence que les souris KO ne présentent pas de démyélinisation bilatérale du corps calleux après un TC par rapport aux souris WT à 7 jours post-TC, démontrant pour la première fois l’implication de cette enzyme dans les lésions de la SB consécutives à un TC. De plus, nous avons constaté que les souris KO non traumatisées présentent une diminution de myélinisation comparativement aux souris WT non traumatisées, suggérant un rôle de la PARP dans le processus physiologique de la myélinisation.En conclusion, l’ensemble de ce travail expérimental a permis (1) une meilleure caractérisation de la démyélinisation post-TC et des mécanismes potentiellement impliqués dans cette dernière, et (2) de démontrer pour la première fois le rôle délétère de la PARP dans la démyélinisation induite par un TC. Nos travaux suggèrent le potentiel de l’inhibition de la PARP comme stratégie thérapeutique pour la prévention des lésions de la SB post-traumatiques.

  • Titre traduit

    Evaluation of the potential mechanism implicated in white matter injury following traumatic brain injury : a role for the Poly(ADP-ribose) Polymerase


  • Résumé

    Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of death and disability for which there is no neuroprotective treatment up to date. It results in neuroinflammation that may participate in lasting motor and cognitive impairments accompanied by changes in white matter (WM) tracts. WM lesions, evidenced by demyelination, are associated with neurological disorders and in clinical studies are common consequences in patients with chronic TBI. Several studies suggest a contribution of an overactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) to the neuroinflammatory response which may lead to demyelination. The first part of this study was dedicated to a detailed in vivo assessment of the evolution over time of neurological disorders, cerebral lesion and edema, neuroinflammation and white matter injury induced by controlled cortical impact (CCI) between 6 hours and 12 weeks post-TBI. Notably in the corpus callosum, a significant demyelination starting at 7 days appeared to be a major consequence to post-traumatic neuroinflammation associated with motor dysfunctions. The second part of this study was dedicated to the evaluation of PARP’s role in WM lesions post-TBI, using PARP knockout (KO) mice. Our main findings reveal a diminished demyelination in the corpus callosum of TBI PARP KO as opposed to TBI PARP wildtype specimens. Hence, these data suggest for the first time PARP’s deleterious role in post-traumatic demyelination. In conclusion, taken together these data give an overall view of motor/sensorimotor deficits, neuroinflammation and demyelination in a CCI model of TBI that could help to validate pharmacological strategy for preventing post-traumatic WM injury. Notably, PARP’s inhibition seems to be a valid candidate as this enzyme participates in the establishment of a demyelinating process.


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