Stratégie vaccinale contre la toxoplasmose : ciblage d'un antigène paratisaire aux cellules dendritiques par un fragment d'anticorps de type scFv

par Zineb Lakhrif

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé, spécialité Immunologie et vaccinologie

Sous la direction de Isabelle Dimier-Poisson et de Nicolas Aubrey.

Le président du jury était Jacques Chandenier.

Le jury était composé de Marie Noëlle Mevelec, Philippe Billiald.

Les rapporteurs étaient Thierry Chardès, Isabelle Schwartz-Cornil.


  • Résumé

    La toxoplasmose est un problème majeur de Santé Publique et notamment en médecine humaine. Le développement de vaccins est donc d’une grande priorité. L’efficacité de la stratégie vaccinale contre Toxoplasma gondii dépend de l’induction des réponses immunitaires muqueuse et systémique Th1. Les cellules dendritiques (CDs) ont un rôle essentiel dans l'orchestration de l’immunité innée et l’induction de l’immunité adaptative spécifique à Toxoplasma gondii. Dans cette étude, nous explorons une stratégie de vaccination originale qui consiste en l’administration par voie systémique et muqueuse de protéines de fusion capables de cibler l’antigène de surface SAG1 aux CDs, en utilisant un fragment d'anticorps de type scFv dirigé contre le récepteur d'endocytose DEC205. Nos résultats montrent que le ciblage de SAG1 aux DCs par le fragment scFv via la voie intranasale et sous-cutanée, réduit dramatiquement la charge parasitaire cérébrale par rapport à l’antigène non ciblé et est plus efficace que l’immunisation par la voie intranasale ou la voie sous-cutanée seule. Le ciblage des DCs potentialise la réponse immunitaire vers un profil Th1 par la production d’IFN-γ, d’IL-2, d’IgG2a sériques, tout en favorisant la production IgA muqueuses spécifiques. Parallèlement, nous avons montré qu’il était possible de conférer une reconnaissance par la protéine L à toutes les chaînes légères kappa, ce qui permettra dans l’avenir de purifier plus efficacement les antigènes ciblés par chromatographie d’affinité avec la protéine L.

  • Titre traduit

    Vaccine strategy against toxoplasmosis : parasite antigen targeting to dendritic cells by scFv fragment antibody (single chain antibody fragment)


  • Résumé

    Toxoplasmosis is a major public health problem and the development of a human vaccine is of high priority. Efficient vaccination against Toxoplasma gondii (T. gondii) requires both a mucosal and systemic Th1 immune response. Moreover, dendritic cells (DCs) play a critical role in orchestrating the innate immune functions and driving specific adaptive immunity to T. gondii. In this study, we explore an original vaccination strategy that combines administration via mucosal and systemic routes of fusion proteins able to target the major T. gondii surface antigen SAG1 to DCs using an antibody fragment scFv directed against DEC205 endocytic receptor. Our results show that SAG1 targeting to DCs by scFv via intranasal and subcutaneous administration improved protection against chronic T. gondii infection. A marked reduction in brain parasite burden is observed when compared with the intranasal or the subcutaneous route alone. DC targeting improved both local and systemic humoral and cellular immune responses and potentiated more specifically the Th1 response profile by more efficient production of IFN-γ, IL-2, IgG2a and nasal IgA. In parallel, we found a strategy to confer PpL recognition to all kappa chains. Therefore, affinity chromatography on protein L (PpL) matrix could be used to get easily highly purified targeted proteins.

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