Le ciblage pharmacologique des cellules stellaires pancréatiques sensibilise les cellules cancéreuses pancréatiques à l'action cytotoxique de la chimiothérapie gemcitabine

Pharmacological targeting of the pancreatic stellate cells abrogates pancreatic cancer cells chemoresistance to gemcitabine

• Auteur / Autrice : Camille Duluc
• Direction : Corinne Bousquet, Julie Guillermet-Guibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 16/10/2015
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Fibroblastes

Chimiothérapie anticancéreuse

Pancréas

Mots clés libres

Cancer du pancréas

Fibrose

Fibroblastes

PI3K

Synthèse protéique

SOM230

Chimiorésistance

Résumé

L'adénocarcinome pancréatique canalaire présente une composante stromale très abondante. Les fibroblastes associés au cancer (CAFs) sécrètent énormément de facteurs participant à la survie des cellules cancéreuses ainsi qu'à leur chimiorésistance. Nos travaux démontrent la possibilité d'atténuer les propriétés chmioprotectrices des CAF en ciblant leur voie de signalisation mTOR/4E-BP1 qui est retrouvée fortement activée notamment dans les primo cultures de CAF isolées à partir de résections chirurgicales humaines. Les CAF expriment exclusivement le récepteur de somatostatine sst1. L'analogue SOM230 (Pasiréotide) active ce récepteur et inhibe la signalisation mTOR/4E-BP1 conduisant à une nette diminution du niveau de synthèse protéique des CAF. En conséquence, la croissance tumorale ainsi que la chimiorésistance des tumeurs (co xénogreffes réalisées chez la souris nude) ont été limitées lorsque la combinaison thérapeutique SOM230 / Gemcitabine a été appliquée. Tandis que, seule, la gemcitabine ne présente pas d'effet, le SOM230 sensibilise la tumeur à son action cytotoxique en agissant sur le stroma et en présentant un rôle anti fibrotique. Nous proposons alors une nouvelle approche thérapeutique qui consiste à cibler la synthèse protéique des CAF exprimant sst1 par un analogue de la somatostatine afin de limiter leur potentiel chimio protecteur et restaurer indirectement la sensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques à l'action cytotoxique de la gemcitabine.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is extremely stroma-rich. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) secrete proteins that activate survival and promote chemoresistance of cancer cells. Our results demonstrate that CAF secretome-triggered chemoresistance is abolished upon inhibition of the protein synthesis mTOR/4E-BP1 regulatory pathway which we found highly activated in primary cultures of a-SMA-positive CAFs, isolated from human PDAC resections. CAFs selectively express the sst1 somatostatin receptor. The SOM230 analogue (Pasireotide) activates the sst1 receptor and inhibits the mTOR/4E-BP1 pathway and the resultant synthesis of secreted proteins including IL-6. Consequently, tumour growth and chemoresistance in nude mice xenografted with pancreatic cancer cells and CAFs, or with pieces of resected human PDACs, are reduced when chemotherapy (gemcitabine) is combined with SOM230 treatment. While gemcitabine alone has marginal effects, SOM230 is permissive to gemcitabine-induced cancer cell apoptosis and acts as an antifibrotic agent. We propose that selective inhibition of CAF protein synthesis with sst1-directed pharmacological compounds represents an anti-stromal-targeted therapy with promising chemosensitization potential.