Rôle et régulation de l'apeline au cours du vieillissement musculaire

par Claire Vinel

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Philippe Valet et de Cédric Dray.

Soutenue le 23-11-2015

à Toulouse 3 , dans le cadre de École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) .


  • Résumé

    Le vieillissement de la population est un phénomène universel dont l'amélioration des conditions de vie est la principale cause. Cependant, dans 20% des cas, l'avancée en âge s'accompagne aussi d'une perte de l'autonomie qui nécessite une prise en charge institutionnelle lourde pour le patient et la société. Une des principales causes de cette transition fragilité/dépendance réside dans la diminution dramatique de la masse et de la fonction musculaire, aussi appelée sarcopénie. Dans ce contexte, il devient primordial de mieux caractériser cette pathologie afin de mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à l'apeline, un peptide endogène circulant, dont le rôle favorable sur le métabolisme énergétique du muscle squelettique a été mis en évidence au sein du laboratoire dans un contexte d'obésité. A partir de ces précédents résultats nous avons donc émis l'hypothèse d'un rôle bénéfique de l'apeline sur la physiologie du tissu musculaire au cours du vieillissement. Dans un premier temps, nous avons démontré que la contraction du muscle strié squelettique in vitro et in vivo chez la souris et l'homme, générait une production et une sécrétion musculaire d'apeline. Cette régulation par l'exercice physique est apparue altérée chez les souris âgées, et ceci s'accompagne d'une diminution des taux d'apeline plasmatiques chez la souris, comme chez l'individu âgé. De plus, nous avons pu démontrer, chez l'homme âgé pratiquant un exercice chronique, l'existence d'une corrélation entre les capacités d'augmentation de l'apelinémie et l'efficacité de l'exercice en termes de force physique. Parallèlement, nous avons pu mettre en évidence une augmentation significative de la masse et de la fonction musculaire de souris âgées suite à une supplémentation (pharmacologique ou génique) chronique en apeline. Ces effets s'expliquent en partie par l'activation du métabolisme énergétique des fibres musculaires, nécessitant l'activation de l'axe AMPK-PGC1a qui permet une potentialisation de la biogénèse mitochondriale. D'autre part, des expériences de régénération musculaire démontrent que l'apeline est également capable d'activer les cellules satellites, cellules souches résidentes du muscle squelettique. Au cœur de différentes approches (prédictive, préventive et thérapeutique), l'apeline s'inscrit dans un nouvel axe de recherche quant à la détection (biomarqueur) et la prise en charge (traitement pharmacologique) des faiblesses musculaires associées au vieillissement.

  • Titre traduit

    Role and regulation of apelin during skeletal muscle aging


  • Résumé

    Population aging is universal phenomenon explained mostly by improvement of living condition. However, in 20% of cases, aging is associated with loss of autonomy needing high intensity care for both patients and society. Dramatic loss of skeletal muscle mass and function, called sarcopenia, is the main cause of transition from frailty to dependency. It becomes essential to precisely characterize this pathology in order to develop new therapeutic strategy. In this context, we focused on apelin, a circulating endogenous peptide, which has been described in our lab as energetic metabolism booster of obese mice skeletal muscle. From this previous work, we made the hypothesis that apelin could have a beneficial role on skeletal muscle physiology during aging. First, we put out, in vitro and in vivo, that mice and human muscle contraction lead to muscle apelin production and secretion. This regulation appeared blunt in aged mice, combined with decrease of plasma apelin in aged mice and elderly. Furthermore, in old patient, there is a positive correlation between rising plasma apelin ability and success of training on improvement of skeletal muscle function. Beside, pharmacologic or gene chronic apelin supplementation leads to significative gain of skeletal muscle mass and function in old mice. Explanation takes place in improvement of energetic metabolism of muscle fibers through mitochondrial biogenesis in an AMPK-PGC1a dependant pathway. In another hand, muscle regeneration experiments showed activation of satellite cells, skeletal muscle resident stem cells, by apelin supplementation. Apelin appeared to be in the crossroad of distinct approaches (predictive, preventive and therapeutic) in future research angle as biomarker and pharmacological treatment of age-induced skeletal muscle weakness.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (161-23 p.)

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2015 TOU3 0306
  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque électronique.
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