Dissection des effets membranaires et nucléaires du récepteur aux oestrogènes ERα in vivo

Dissection of membrane and nuclear estrogen receptor alpha actions in vivo

• Auteur / Autrice : Marine Adlanmerini
• Direction : Françoise Lenfant, Coralie Fontaine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 15/12/2015
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Toulouse ; 2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fécondité

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Estrogènes

Mots clés libres

Oestrogènes

Récepteur nucléaire

Vasculoprotection

Fertilité

Signalisation membranaire

Oestrogens

Nuclear receptor

Fertility

Membrane signalling

Résumé

Les œstrogènes sont impliqués dans le développement et l'homéostasie de nombreux tissus reproducteurs et extra-reproducteurs et influencent de nombreux processus physiologiques et pathologiques. L'action des œstrogènes est relayée majoritairement par le récepteur des œstrogènes ERα dont l'action nucléaire conduit à la régulation transcriptionnelle de ses gènes cibles alors que son activation membranaire induit différentes voies de signalisations cytoplasmiques. Le but de ce travail de thèse a été d'évaluer in vivo les rôles respectifs des effets nucléaires et membranaires dans différents processus physiologiques (modulation de la fertilité, vasculo-protection, prolifération endométriale) ou pathologiques (angiogenèse tumorale) en réponse au 17β-œstradiol (E2). Différents modèles de souris transgéniques ont été utilisés, notamment les souris C451A-ERα présentant une mutation du site de palmitoylation nécessaire à l'adressage membranaire de ERα. Nous avons ainsi pu mettre en évidence la part respective des effets membranaires et nucléaires de ERα dans différents tissus.

Estrogen Receptor ERα is a nuclear receptor, which regulates many physiological functions through estradiol (E2) binding on two cellular sub-localizations: Nuclear ERa is implicated in the regulation of gene expression while membrane ERα (targeting through Cys451 palmitoylation) activates kinase signaling. The main objective of my PhD thesis was to investigate the respective roles of membrane and nuclear ERα signaling in physiological functions (fertility, vascular protection, uterine proliferation) or pathological functions (tumoral angiogenesis) in response to 17β-estradiol, pharmacological tools (EDC, Estrogen Dendrimer Conjugate) or selective ligand as tamoxifen or Estetrol (E4). Two complementary mouse models were used to delineate their respective functions of membrane and nuclear ERa signaling in vivo: ERα-AF20 mice with specific deletion of the AF2 transactivation function necessary to recruit transcriptional coactivators; C451A-ERα mice with specific mutation of the palmitoylation site of ERα necessary for membrane targeting. Furthermore, the specific role of ERα methylation, occurring on Arg264 and essential for ERα/Src/PI3K complex formation, has been evaluated in vivo using mice R264A-ERα. This work demonstrates for the first time the respective role of membrane and nuclear ERα signaling in vivo. We have highlighted some tissue-specific roles of nuclear and membrane signaling in uterus and vascular protection respectively, but also in fertility. These findings contribute to a better understanding of the molecular ERα signaling in vivo which is of major importance for the design of new SERMs (Selective ER Modulators).